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導(dǎo)言：如何加速藥物研發(fā)進(jìn)程？何種利器可解決藥物開發(fā)的瓶頸？如何在寶貴而豐富的天然藥物資源中開發(fā)出現(xiàn)代化新藥？單抗、疫苗、重組蛋白等大分子藥物爆發(fā)式增長，您期待最快速開發(fā)出新藥從而占據(jù)一席之地嗎？ Molecular Devices公司針對(duì)藥物開發(fā)過程中的最關(guān)鍵步驟提供了完整的解決方案。       藥物篩選，就是對(duì)可能作為藥用的物質(zhì)進(jìn)行初步藥理活性的檢測(cè)和試驗(yàn)。對(duì)創(chuàng)新藥物來講，篩選是必不可少的手段和途徑，特別是當(dāng)代創(chuàng)新藥研究競(jìng)爭(zhēng)十分劇烈，其中競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)就在于新藥篩選，低耗、高效率篩選出新藥是問題的核心，其目標(biāo)是縮短新藥發(fā)現(xiàn)的過程。Molecular Devices公司一直致力于為傳統(tǒng)的小分子和大分子藥物開發(fā)提供革新性的解決方案。其產(chǎn)品以高通量、節(jié)省成本、高自動(dòng)化、高穩(wěn)定性、容易操作使用等特點(diǎn)著稱于業(yè)內(nèi)，被業(yè)內(nèi)公認(rèn)為高通量藥物篩選技術(shù)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者。

      全球任一大型的藥物研發(fā)公司中，都能找到Molecular Devices的儀器和試劑。Molecular Devices在藥物篩選領(lǐng)域中的“領(lǐng)導(dǎo)者”頭銜是我們的客戶賦予的，也是客戶跟我們的長期合作過程中對(duì)我們的期望。Molecular Devices的理念是不斷滿足用戶需求的同時(shí)始終關(guān)注用戶的成功。
GPCRs已經(jīng)成為藥物篩選的第一大類靶點(diǎn)
      GPCRs超家族共有600-1000種蛋白，是目前已知的具有治療前景的最大的一類分子作用靶蛋白。目前的藥物篩選中有40%是針對(duì)GPCRs的篩選，且市售的藥物中有超過50%的藥物是通過GPCRs發(fā)揮藥效的。GPCRs已經(jīng)成為藥物篩選的第一大類靶點(diǎn)。

      GPCRs即與G蛋白偶聯(lián)受體，G蛋白(GTP結(jié)合蛋白)包含三個(gè)亞基：α、β和γ，形成三聚體。Gα的不同亞型Gαs，Gαi和Gαq激活后會(huì)產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)，因此通過對(duì)激活后會(huì)產(chǎn)生的生物學(xué)產(chǎn)物的檢測(cè)，可達(dá)到篩選GPCRs的目的。目前市場(chǎng)上對(duì)GPCRs的篩選方法眾多，包括同位素標(biāo)記法、熒光標(biāo)記法、抗體標(biāo)記法等等。通過不懈的努力，Molecular Devices也為GPCRs為靶點(diǎn)的藥物篩選做出了獨(dú)有的貢獻(xiàn)。
一. 通過Gq通路檢測(cè)的方法：
  1. 細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度變化熒光檢測(cè)法
  2. HTRF IP1檢測(cè)法
二. 通過Gi和Gs通路檢測(cè)的方法：
  1. 通過LiveWare Cell Lines檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度變化
  2. CatchPoint? cAMP檢測(cè)法
三. 通過形態(tài)學(xué)對(duì)所有類型GPCRs進(jìn)行篩選
 
離子通道成為藥物篩選的第三大靶點(diǎn)
      離子通道是一類由基因編碼，位于細(xì)胞膜上的跨膜蛋白，是各種無機(jī)離子跨膜被動(dòng)運(yùn)輸?shù)耐贰Ｒ蚧蛲蛔兓蛩幬镒饔枚鴮?dǎo)致的離子通道結(jié)構(gòu)改變和功能障礙與一系列疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，被稱作離子通道病。近年來，以離子通道為靶點(diǎn)的藥物開發(fā)也越來越受關(guān)注，成為藥物篩選的第三大靶點(diǎn)。
      另一方面，在藥物早期的安全性篩選過程中，對(duì)hERG通道的毒副作用檢測(cè)已經(jīng)變成必需的步驟。目前發(fā)現(xiàn)幾乎所有的臨床藥物所至的LQT或者TdP都作用于hERG，且導(dǎo)致hERG抑制的藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上沒有明顯的共性，從而很難預(yù)測(cè)，僅有通過實(shí)驗(yàn)的方式給予解決。2004年, ICH和美國FDA都頒布關(guān)于非臨床檢測(cè)Ikr(其中主要是hERG)的規(guī)章，要求藥物上市時(shí)必須提供作用于離子通道的電流變化數(shù)據(jù)，否則新藥不得用于臨床。為此,新的早期藥物安全評(píng)測(cè)方式需要引入制藥研發(fā)過程中，以便及早發(fā)現(xiàn)候選化合物潛在的心臟毒性，盡可能減少新藥研發(fā)的投資與風(fēng)險(xiǎn)。
一. 熒光染料標(biāo)記法
  1. 鈣敏感熒光染料
  2. 電壓敏感熒光染料
二. 膜片鉗技術(shù)篩選離子通道
  1. 使用IonWorks Barracuda 高通量膜片鉗系統(tǒng)篩選離子通道
  2. 利用 IonFlux 研究離子通道
  3. 手動(dòng)膜片鉗系統(tǒng)
蛋白激酶已成為藥物篩選領(lǐng)域中第二大類藥物篩選靶點(diǎn)       十多年前當(dāng)人類基因組剛剛發(fā)布的時(shí)候，在成千上萬的蛋白庫中理論預(yù)測(cè)可能為激酶的蛋白大概500種以上。在已公認(rèn)的藥物靶點(diǎn)中，蛋白激酶已成為藥物篩選領(lǐng)域中第二大類藥物篩選靶點(diǎn)。
      傳統(tǒng)研究激酶、磷酸酶和磷酸二酯酶活性的實(shí)驗(yàn)方法有兩種：一是通過放射性同位素標(biāo)記，另一種是高特異性的抗體標(biāo)記；前者存在安全和廢棄處理的問題，而后者則有昂貴和費(fèi)時(shí)的問題。為了解決這些現(xiàn)存問題，Molecular Devices推出了專利的IMAP?技術(shù)，一種基于磷酸基團(tuán)檢測(cè)的非放射性和均相分析方法。IMAP技術(shù)不是基于特異抗體的技術(shù)，而是一種通用技術(shù)平臺(tái)，可應(yīng)用于任何激酶、磷酸酶和磷酸二酯酶的檢測(cè)。另外，為了幫助研究者來選擇合適的激酶底物，Molecular Devices還開發(fā)了IMAP Substrate Finder Kits可以快速準(zhǔn)確地在384微孔板中檢測(cè)一種或幾種激酶相對(duì)于多種多肽底 物的活性。
      神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能失調(diào)是神經(jīng)抑制和退行性疾病，如Alzheimer和Parkinson形成的重要原因。脂肪酸在多個(gè)細(xì)胞生物學(xué)過程中都發(fā)揮重要作用，如線粒體的氧化過程，生物膜的合成過程和能量的儲(chǔ)存過程等。
      常規(guī)篩選神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的方法都是同位素標(biāo)記法和復(fù)雜的熒光標(biāo)記法，這些方法或需要通量較低的熒光激活的細(xì)胞分選過程，或需要洗滌，損傷細(xì)胞。Molecular Devices為膜轉(zhuǎn)運(yùn)體的制藥領(lǐng)域的研究者提供了兩類試劑盒：神經(jīng)遞質(zhì)攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體試劑盒和QBTTM脂肪酸攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體試劑盒。兩類試劑盒都是同源、免洗、用于活細(xì)胞熒光檢測(cè)的，可擴(kuò)展到高通量篩選。
讓中藥走出國,必須運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研制、開發(fā)現(xiàn)代中藥
      中醫(yī)藥是中華民族在與疾病長期斗爭(zhēng)過程中積累的寶貴財(cái)富，是中華民族優(yōu)秀文化的重要組成部分。中藥以其豐富的資源、獨(dú)特的療效、毒副作用少等特點(diǎn)，已引起世界各國的關(guān)注；一些國家正投入大量資金和人力開始了天然藥物的研究、開發(fā)和利用。
      實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化，讓中藥走出國，必須運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研制、開發(fā)現(xiàn)代中藥。中藥現(xiàn)代化是指將傳統(tǒng)中藥的特色和優(yōu)勢(shì)與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，按照國際認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范等對(duì)中藥進(jìn)行研究、開發(fā)、生產(chǎn)、管理，并適應(yīng)當(dāng)今社會(huì)發(fā)展需求。
      認(rèn)識(shí)中草藥本質(zhì)的關(guān)鍵主要包括兩個(gè)方面，即藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和藥效物質(zhì)的作用機(jī)理。Molecular Devices為中藥和天然藥物現(xiàn)代化提供的解決方案有：
一． 高通量靶點(diǎn)篩選確認(rèn)技術(shù)及其在中藥現(xiàn)代化中的應(yīng)用
二． 高通量篩選技術(shù)及其在中藥現(xiàn)代化中的應(yīng)用
三． 高通量藥效評(píng)價(jià)技術(shù)及其在中藥現(xiàn)代化中的應(yīng)用
四． 高通量安全性和毒性評(píng)價(jià)技術(shù)及其在中藥現(xiàn)代化中的應(yīng)用
Molecular Devices提供了一系列高效解決方案
      抗體的不同研發(fā)階段，Molecular Devices提供了從微生物克隆到細(xì)胞克隆篩選，以及細(xì)胞生長監(jiān)控等一系列高通量、自動(dòng)化解決方案，解決了抗體藥物研發(fā)最關(guān)鍵的瓶頸問題。

      抗體藥物篩選常用方法有兩個(gè)：第一個(gè)方法即噬菌體展示。構(gòu)建噬菌體庫，然后從噬菌體庫中直接篩選針對(duì)抗原具有特異性的全人源抗體片段克隆，已經(jīng)成為目前抗體藥物篩選比較流行的技術(shù)。為了提高篩選到陽性克隆的成功率，通常構(gòu)建的噬菌體庫要達(dá)到足夠的庫容。目前，噬菌體庫可以達(dá)到109–1011個(gè)克隆的庫容，從這個(gè)龐大的庫里篩選目標(biāo)克隆，無異于沙里淘金。所以，一個(gè)自動(dòng)化的系統(tǒng)用于篩選和管理整個(gè)過程就顯得非常必要。QPix400系統(tǒng)正好能夠滿足這種需求，它是目前最專業(yè)的微生物克隆篩選平臺(tái)。噬菌體庫篩選也是QPix400系統(tǒng)的一個(gè)主要運(yùn)用方向。

      第二個(gè)方法即傳統(tǒng)的雜交瘤技術(shù)。不管使用傳統(tǒng)小鼠還是轉(zhuǎn)基因小鼠，雜交瘤技術(shù)首先需要使用目標(biāo)抗原免疫小鼠，將小鼠脾細(xì)胞和瘤細(xì)胞融合，獲得多種特異性的雜交瘤克隆庫。然而，從雜交瘤細(xì)胞庫中找到目的抗原特異性雜交瘤克隆是一個(gè)費(fèi)時(shí)費(fèi)力，卻非常關(guān)鍵的步驟。在獲得候選克隆之后，為了獲得大量的抗體蛋白，通常需要構(gòu)建穩(wěn)定細(xì)胞系，這是抗體藥物研發(fā)過程中一個(gè)必不可少的工作。ClonePix篩選技術(shù)避免使用有限稀釋，打破傳統(tǒng)方法的技術(shù)限制，大大提高雜交瘤克隆、穩(wěn)定細(xì)胞系克隆的篩選效率，使篩選時(shí)間縮短一半，產(chǎn)量提高一倍；3周篩選20000個(gè)克隆，多項(xiàng)目平行，一步找到想要的克隆。

      在篩選細(xì)胞克隆的過程中，通常需要對(duì)細(xì)胞的生長情況進(jìn)行觀察檢測(cè)，獲得細(xì)胞的生長密度、生長速度、單克隆性等數(shù)據(jù)。CloneSelect Imager可以代替人工，通過整孔成像，軟件自動(dòng)分析獲得客觀細(xì)胞生長情況數(shù)據(jù)，并能夠?qū)κ欠駷閱慰寺∵M(jìn)行客觀驗(yàn)證。