行業(yè)金標(biāo)準(zhǔn)-Biacore分子互作技術(shù)的發(fā)展與未來

從1996年Biacore正式進(jìn)入中國，經(jīng)過24年的時(shí)間，Biacore從一個(gè)小眾的技術(shù)和產(chǎn)品成長為分子互作的“金標(biāo)準(zhǔn)”和基礎(chǔ)科研及藥物開發(fā)必備的工具。無論是一線高校還是基層科研單位，或是國內(nèi)龍頭生物制藥企業(yè)，甚至是中檢院、CDE和CDC這樣的政府機(jī)構(gòu)，都能看到Biacore的身影，它也伴隨中國生物醫(yī)藥市場的發(fā)展進(jìn)入新的階段。
 
從瑞典首都斯德哥爾摩向北大約70公里，坐落著瑞典第四大城市烏普薩拉，這里不僅是瑞典的宗教中心，也是北歐生命科學(xué)的重要發(fā)展基地，從這里走出了多位諾貝爾獎獲得者。
 
上個(gè)世紀(jì)90年代，伴隨生命科學(xué)在全球的發(fā)展，烏普薩拉也同樣受到影響，很多生命科學(xué)領(lǐng)域的新技術(shù)和設(shè)備在此研發(fā)制造，這其中就包括了1990年問世的全球第一臺生物分子相互作用分析系統(tǒng)——Biacore。
 
隨著Biacore技術(shù)被廣泛應(yīng)用于各類生物分子的測定，從各類有機(jī)小分子化合物、多肽、蛋白質(zhì)、核酸及糖類分子，直至類脂、噬菌體、病毒和細(xì)胞等多種生物樣品，其一直開創(chuàng)和引領(lǐng)著分子互作技術(shù)的發(fā)展。 
 
聚焦到中國市場，從1996年Biacore正式進(jìn)入中國，經(jīng)過24年的時(shí)間，Biacore從一個(gè)小眾的技術(shù)和產(chǎn)品成長為分子互作的“金標(biāo)準(zhǔn)”和基礎(chǔ)科研及藥物開發(fā)必備的工具。無論是一線高校還是基層科研單位，或是國內(nèi)龍頭生物制藥企業(yè)，甚至是中檢院、CDE和CDC這樣的政府機(jī)構(gòu)，都能看到Biacore的身影，它也伴隨中國生物醫(yī)藥市場的發(fā)展進(jìn)入新的階段。
 
30年發(fā)展成“金標(biāo)準(zhǔn)” 
在思拓凡大中華區(qū)科研產(chǎn)品總監(jiān)沈興旺先生看來，從問世至今30年的發(fā)展，Biacore已經(jīng)成為了行業(yè)代名詞。
 
實(shí)際上，這種說法并不夸張。
 
在Biacore 沒有出現(xiàn)之前，科研人員通常都采用一些傳統(tǒng)的方法來檢測分子間的相互作用，比如酵母雙雜交、免疫共沉淀（Co-IP）、酶聯(lián)免疫（ELISA）等等，這些傳統(tǒng)的技術(shù)有它自身的優(yōu)點(diǎn)，但也存在很大的不足，比如結(jié)果準(zhǔn)確性不高，都需要標(biāo)記，只能定性分析很難定量檢測等等。
 
Biacore的檢測依靠光學(xué)的表面等離子共振原理，簡稱SPR，能夠?qū)崟r(shí)、非標(biāo)記對生物分子間相互作用進(jìn)行綜合性的表征，能夠提供全面的分子互作信息，比如分子間結(jié)合的特異性、親和力、動力學(xué)、活性濃度以及熱力學(xué)信息等。
 
“1990年來自瑞典的原Pharmacia公司生物傳感部門與烏普薩拉大學(xué)的研究人員共同發(fā)明了全球第一臺Biacore，使人類第一次利用儀器就能對不同分子間的相互作用進(jìn)行自動化檢測。從最初的抗原抗體檢測，到后續(xù)的蛋白-蛋白、蛋白-DNA、蛋白-小分子、甚至完整的細(xì)胞等，都能使用Biacore來檢測，這極大提高了分子互作檢測的準(zhǔn)確度和效率，可以說是分子互作領(lǐng)域的一次技術(shù)‘革命’。”沈興旺對E藥經(jīng)理人表示。
    
1996年，Biacore從原Pharmacia公司剝離并獨(dú)立運(yùn)營，并于2006年被GE收購，成為GE醫(yī)療生命科學(xué)大家庭中的一員。2019年，GE醫(yī)療生命科學(xué)事業(yè)部被丹納赫收購，Biacore成為旗下新品牌Cytiva思拓凡的一部分。自1990年至今，Biacore先后推出了一系列的設(shè)備，從最初的Biacore 1000, 到Biacore 3000，Biacore 4000，Biacore T系列，X系列，以及最新的8K系列等。
 
在基礎(chǔ)科研領(lǐng)域，直接、無標(biāo)記的對生命現(xiàn)象中動態(tài)的分子間相互作用進(jìn)行定性的確認(rèn)和定量的親和力與動力學(xué)分析，已經(jīng)成為很多高水平期刊對生物學(xué)功能研究的“剛需”，這就使得越來越多的高級研究學(xué)府將Biacore數(shù)據(jù)作為分子間相互作用的直接證據(jù)。 
 
沈興旺表示，今年獲得諾貝爾化學(xué)獎及生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的5位科學(xué)家中就有3位在進(jìn)行頂級科學(xué)研究時(shí)都不約而同地選擇了Biacore，并先后發(fā)表了4篇文章。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至目前，全球科學(xué)家使用Biacore直接發(fā)表的文章數(shù)已超過50000篇，每年僅國內(nèi)科學(xué)家使用Biacore發(fā)表的文章也超過了1000篇，在CNS主刊發(fā)表的文章數(shù)也累計(jì)高達(dá)數(shù)百篇，這是目前其他同類技術(shù)難以比擬的。
 
“國內(nèi)很多用戶，每臺機(jī)器的單機(jī)使用量每年已經(jīng)超過3500個(gè)小時(shí)，也就是說，不算節(jié)假日，這臺機(jī)器每天基本工作量會超過12小時(shí)。”在沈興旺看來，這種工作量意味著Biacore在越來越多地幫助科研工作者解決遇到的問題，也會為基礎(chǔ)科研做出更多貢獻(xiàn)。
 
抓住中國機(jī)遇成就經(jīng)典
沈興旺至今還記得，Biacore剛剛進(jìn)入中國市場的情景。
 
“剛進(jìn)入中國的時(shí)候，Biacore主要在一些一線科研單位裝機(jī)，比如說中科院系統(tǒng)，中國安裝的第一臺Biacore就是在中國科學(xué)院上海生化細(xì)胞所。”沈興旺如是說。
 
如今，Biacore在國內(nèi)的裝機(jī)量已經(jīng)超過600臺，覆蓋了全國除西藏以外的所有省份，幾乎所有主流高校和科研院所都有至少一臺Biacore設(shè)備在運(yùn)行，有些高校例如像清華大學(xué)，甚至達(dá)到10余臺的裝機(jī)規(guī)模。
 
高裝機(jī)量的背后是中國生命科學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展。
 
沈興旺表示，2004年以后中國生命科學(xué)進(jìn)入發(fā)展快車道，隨著整個(gè)投入的增加，產(chǎn)品更新的速度也隨之加快，Biacore 3000就是在此時(shí)出現(xiàn)，并在此后成為市場主流產(chǎn)品。讓沈興旺感受更直接的是2010年之后，中國生物制藥界發(fā)生了巨大變化，這也給Biacore帶來了新的機(jī)會。
 
“之前，Biacore在生物大分子藥方面的客戶主要是跨國企業(yè)，但是在2010年之后，中國開始出現(xiàn)頭部企業(yè)，研發(fā)水平也走在世界前列，這讓公司全球總部開始更多地關(guān)注中國客戶的需求。”
 
沈興旺清楚地記得，2016年Biacore 8K產(chǎn)品一經(jīng)在國內(nèi)上市，就迅速得到中國市場認(rèn)可。而當(dāng)時(shí)全球總部只有一個(gè)季度的產(chǎn)量，但也正是因?yàn)橹袊�市場的快速變化，讓全球�?0%的產(chǎn)量都給了中國市場，并在之后將產(chǎn)量擴(kuò)大了一倍，充分滿足中國市場的需求。直至今日，Biacore 8K也是Biacore系列中在中國市場最賣座的產(chǎn)品。
 
中國生物制藥的快速發(fā)展讓Biacore的作用得以最大化體現(xiàn)，包括疫苗、抗體以及小分子化合物，從早期研發(fā)，藥物與靶點(diǎn)結(jié)合的親和力與動力學(xué)表征，藥物活性濃度定量與雜質(zhì)殘留檢測，一致性與相似性評價(jià)，到藥物臨床PD/PK與免疫原性檢測，以及后續(xù)的生產(chǎn)，質(zhì)控，批次放行等，Biacore已經(jīng)應(yīng)用到藥物開發(fā)的多個(gè)環(huán)節(jié)。
 
目前，超過80%的抗體藥都使用了Biacore進(jìn)行研發(fā)或申報(bào)，無論是阿達(dá)木單抗、利妥昔單抗，還是貝伐珠單抗，以及首個(gè)國產(chǎn)PD-1單抗拓益和首個(gè)國產(chǎn)生物類似藥漢利康，在研發(fā)與申報(bào)都離不開數(shù)據(jù)可靠、快捷高效的Biacore。
 
在藥企廣泛應(yīng)用的同時(shí)，Biacore的卓越表現(xiàn)也得到了醫(yī)藥監(jiān)管機(jī)構(gòu)的的廣泛認(rèn)可，以Biacore為代表的SPR技術(shù)，已經(jīng)先后被美國、日本和中國藥典收錄，是FDA/EMA的多個(gè)法規(guī)和中國藥典2020版等明文推薦的藥物結(jié)合活性檢測，親和力動力學(xué)檢測，復(fù)雜樣品的活性濃度定量的“金標(biāo)準(zhǔn)”。
 
由被動到主動
事實(shí)上，作為基礎(chǔ)科研和藥物研發(fā)的利器，Biacore不僅在基礎(chǔ)科研和生物醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域作用明顯，同時(shí)也已經(jīng)廣泛應(yīng)用到各種病毒入侵機(jī)制及相應(yīng)抗病毒藥物的研發(fā)過程中，例如新冠、非典、中東呼吸綜合征、基孔肯雅病毒與受體的識別及中和抗體的研發(fā)，乙肝、丙肝、流感以及埃博拉病毒的入侵機(jī)制及治療藥物的研發(fā)等。
 
在今年的新冠疫情中，Biacore同樣發(fā)揮了重要作用。沈興旺表示，首先是在新冠病毒和受體相互作用的研究，其次是在診斷方面，Biacore 和本土的診斷企業(yè)一起建立質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，之后則是在疫苗和中和抗體的研發(fā)工作。
 
“在新冠疫苗研發(fā)過程中，我們準(zhǔn)備了兩臺Biacore的demo機(jī)隨時(shí)準(zhǔn)備介入新冠疫情緊急的研發(fā)項(xiàng)目，同時(shí)給一些沒有機(jī)器或是機(jī)器不夠使用的客戶提供支持，比如說為他們提供免費(fèi)的芯片進(jìn)行研究測試。”沈興旺說道。
 
截至目前，Biacore已經(jīng)累計(jì)為國內(nèi)上百家科研單位，提供了實(shí)時(shí)的技術(shù)支持和研究用芯片，涵蓋新冠病毒的入侵機(jī)制研究、核酸試劑盒開發(fā)、中和抗體與疫苗研究以及治療性藥物篩選與研發(fā)等方向。
 
實(shí)際上，這并不是Biacore首次面臨突發(fā)的公共衛(wèi)生事件。2003年非典期間，當(dāng)時(shí)只有三個(gè)人的Biacore中國支持團(tuán)隊(duì)，為SARS病毒的入侵的機(jī)制研究提供了大量支持。沈興旺坦言，也是那次疫情，讓Biacore團(tuán)隊(duì)意識到在醫(yī)藥領(lǐng)域，Biacore 和客戶的期許仍有很大差距，并在之后迅速擴(kuò)充了技術(shù)團(tuán)隊(duì)。
在被問及兩次疫情，Biacore在這其中作用有何不同時(shí)，沈興旺直言，2003年Biacore家族產(chǎn)品線相對來說比較少，另外團(tuán)隊(duì)人員無論從技術(shù)底蘊(yùn)和經(jīng)驗(yàn)來說相比現(xiàn)在，都有很大差距。而最大的不同，則是由被動變?yōu)榱酥鲃印?br />  
“非典時(shí)對于Biacore來說是比較被動的，我們更多的是為客戶解決機(jī)器使用或者是樣品的問題。但在今年新冠疫情的時(shí)候，我們已經(jīng)變成和客戶一起討論實(shí)驗(yàn)方案，為他們整個(gè)研究的推進(jìn)提供整體解決方案，包括前端蛋白樣品的制備，整個(gè)實(shí)驗(yàn)方法的開發(fā)，以及后期的數(shù)據(jù)分析等等。”沈興旺對對E藥經(jīng)理人表示。
 
下一個(gè)30年
不久前的一場用戶交流會上，兩家中國生物醫(yī)藥領(lǐng)域的活躍企業(yè)提出的問題，讓沈興旺和他的團(tuán)隊(duì)感覺意外的同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)仍有很多地方需要學(xué)習(xí)和進(jìn)步。
 
“其中一家企業(yè)的很多在研和生產(chǎn)管線都在使用Biacore，雖然現(xiàn)有的機(jī)器已經(jīng)讓效率相比從前提升了幾倍甚至幾十倍，但對于這家企業(yè)的需求來說，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。”沈興旺知道，除了為其提供更多機(jī)器以外，還要有更好的辦法來兼顧效率。比如，在使用上，是否可以在云端管理多臺機(jī)器，或是在軟件運(yùn)行上可以有更多方法來與人工智能結(jié)合進(jìn)行自動化操作。此外，在核心人員培訓(xùn)上，是否還可以提供更多形式和幫助。
 
對于Biacore來說，走過的30年歷程已經(jīng)證明了其價(jià)值和重要作用，而如何能在下一個(gè)30年里繼續(xù)擴(kuò)大價(jià)值，穩(wěn)固市場地位，就變得尤為重要。
 
沈興旺表示，首先就是要著重提升客戶體驗(yàn)，這其中最重要的內(nèi)容就是定制化服務(wù)，只有這樣才能滿足更加多元化的需求。
 
“其實(shí)客戶對于產(chǎn)品和服務(wù)都會有定制化的需求，比如希望Biacore在他那里是獨(dú)特的，軟件里需要契合現(xiàn)有的一些方法學(xué)，整個(gè)實(shí)驗(yàn)室的裝備需要在一個(gè)平臺下進(jìn)行管理。而對于科研院所來說，他會希望這個(gè)方法能變成一個(gè)通行方法，并且能有相關(guān)培訓(xùn)。”沈興旺說道。
 
其次，則是要加速技術(shù)創(chuàng)新,持續(xù)加大對新產(chǎn)品的研發(fā)投入。沈興旺透露，現(xiàn)在每年投入到Biacore新產(chǎn)品研發(fā)上的費(fèi)用接近1000萬美元，以此來保障未來兩年，能有更多優(yōu)秀的創(chuàng)新產(chǎn)品上市。此外，也會進(jìn)一步拓展與國內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)的合作，努力為更多客戶提供更優(yōu)質(zhì)的Biacore產(chǎn)品和更多新的應(yīng)用。同時(shí)，不斷壯大技術(shù)支持團(tuán)隊(duì)和售后服務(wù)團(tuán)隊(duì)，持續(xù)提供更好的技術(shù)支持和售后服務(wù)。
 
未來，更加讓人期待！