ApoE基因編輯犬|全身動(dòng)脈粥樣硬化模型

背景信息

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是由遺傳、環(huán)境等多因素導(dǎo)致的老年多發(fā)性疾病。隨著人們生活水平的不斷提高，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率逐年提升，且呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)，其中由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、顱內(nèi)動(dòng)脈硬化引發(fā)的冠心病和腦血管疾病成為人類的主要?dú)⑹帧Ｔ诒姸嗟陌l(fā)病因素中，脂質(zhì)代謝紊亂、尤其是高膽固醇血癥與其關(guān)系最為密切。

2ApoE基因

ApoE基因是血漿脂蛋白的重要組成部分，對(duì)脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)代謝和分布有重要調(diào)節(jié)作用，特別是與機(jī)體內(nèi)膽固醇的代謝密切相關(guān)。ApoE的低表達(dá)或缺失將導(dǎo)致血脂含量的增高，從而誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化疾病。近年來，ApoE基因敲除小鼠已成為研究AS發(fā)病機(jī)制及抗AS藥理學(xué)研究等方面重要的動(dòng)物模型之一。雖然小鼠作為AS疾病模型有著廣泛的應(yīng)用，但由于小鼠與人類親緣關(guān)系較遠(yuǎn)，壽命短，在體型大小、生理結(jié)構(gòu)、生化指標(biāo)及脂類代謝途徑上與人類有較大差異，難以準(zhǔn)確模擬人類疾病的發(fā)生及治療過程，因此在AS的相關(guān)研究中尚無準(zhǔn)確模擬AS疾病的動(dòng)物模型。

通過對(duì)犬進(jìn)行全基因組測(cè)序分析，共計(jì)確定約1.93萬個(gè)基因，其中有1.8萬個(gè)基因與人類已知基因相同，高于小鼠等其他實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，并且犬在脂類代謝、生理解剖等方面與人類相似，是人類心腦血管疾病研究理想的模式動(dòng)物。因此，我們針對(duì)ApoE基因第3號(hào)外顯子進(jìn)行基因編輯，獲得了4只F0代基因編輯犬：ApoE第3號(hào)外顯子雙等位基因突變-34bp/+17bp和-2236bp。

模型應(yīng)用

1. 動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制機(jī)理；

2. 在ApoE模型犬的基礎(chǔ)上，創(chuàng)建多基因編輯（如SR-BI基因、Akt基因、PDGFRβ基因等）動(dòng)脈粥樣硬化模型犬，深入研究動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制機(jī)理；

3. 動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)心血管疾病、腦血管疾病發(fā)病機(jī)制機(jī)理；

4. 微血管病變并發(fā)癥如：認(rèn)知障礙等發(fā)病機(jī)制機(jī)理。

1. 評(píng)估藥物對(duì)血脂的影響；

2. 評(píng)估藥物對(duì)斑塊形成的影響；

3. 評(píng)估藥物對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)心血管疾病、腦血管疾病的治療效果；

4. 評(píng)估藥物對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)認(rèn)知障礙的治療效果等。