聚焦埃博拉—廣譜中和抗體的發(fā)現(xiàn)將助力治療和疫苗研發(fā)之路

編者按

2013年底至2016年初在西非爆發(fā)了埃博拉疫情，再次引發(fā)了科研人員研究對埃博拉病毒的研究狂潮。近日，來自美國德州大學醫(yī)學分部的 Chad E. Mire 和 Thomas W. Geisbert 博士對埃博拉病毒抗體的研究之路做了一個總結，相關論述發(fā)表在7月6日的Trends in Molecular Medicine 雜志上。

相關背景

埃博拉病毒屬包含在絲狀病毒科中，能在人類和非人靈長類動物中引起致命的出血熱，它一共包含五個種：扎伊爾埃博拉病毒（Zaire ebolavirus, EBOV），蘇丹埃博拉病毒（Sudan ebolavirus, SUDV），烏干達本迪布焦埃博拉病毒（Bundibugyo ebolavirus, BDBV）和大森林埃博拉病毒（Taï Forest ebolavirus, TAFV）。埃博拉病毒的包膜糖蛋白(glycoprotein, GP)在病毒與宿主細胞膜融合過程中發(fā)揮了終要作用，是疫苗研究和抗病毒藥物發(fā)現(xiàn)的關鍵靶點。

多克隆抗體免疫治療之路

在西非埃博拉疫情的高峰期，由于抗病毒藥物庫存嚴重不足，WHO頒布了在西非感染地區(qū)使用已康復感染者的全血或血漿（因其中含有抗體）進行免疫治療的方案。最初的臨床試驗在塞拉利昂、利比里亞和幾內(nèi)亞亞開展，然而，其中的一項試驗表明這種治療并沒有效果，相似的現(xiàn)象也在非靈長類動物中被觀察到。但是相關研究并沒有因這些失敗而停止，終于在2012年報導了例非人靈長類中使用被動免疫治療成功的案例，從非靈長類中分離的多克隆抗體的使用使得100%的動物存活。

單克隆抗體免疫療法的出現(xiàn)

早在2012年多克隆抗體免疫治療成功案例被報導之前，研究者就從病毒感染幸存者中鑒定出一種單克隆抗體KZ52， KZ52靶向EBOV的糖蛋白，雖然該抗體在細胞培養(yǎng)物和模型豬中抗病毒效果顯著，在非人靈長動物中沒卻有明顯作用。在2012年兩個實驗室鑒定出了兩組有效的靶向EBOV糖蛋白的單抗組合，即ZMab （2G4，4G7 和1H3） 和 MB003（6D8,13F6和13C6），其中的三種2G4，4G7 和13F6又進一步被組合成ZMapp, 該組合可以有效地避免靈長類被埃博拉病毒感染。值得注意的是，上述抗體只對EBOV（扎伊爾埃博拉）有效。

多種埃博拉病毒的威脅

2013年以前，大多數(shù)埃博拉病毒主要在中非地區(qū)爆發(fā)。如能造成人類致死性感染的EBOV，SUDV和BDBV主要爆發(fā)在剛果共和國或者剛果與南蘇丹和烏干達的邊境。2013年至2016年在西非地區(qū)的疫情是由EBOV引起的，而EBOV之前在該地區(qū)從未被報導過，這也提示了該地區(qū)可能“潛伏”著不止一種埃博拉病毒，因此，設計具有交叉保護作用的疫苗或藥物十分必要。

廣譜中和抗體的發(fā)現(xiàn)-破解謎題？

科學家希望找到具有廣譜效應的抗病毒藥物，然而由于不同種的埃博拉病毒的糖蛋白表面的差異度很大，多年以來使得這種一石多鳥的嘗試徒勞無功。終于在2017年兩篇cell 文章報道幾種具有廣譜中和效應的抗體（ADI-15878, ADI-15742和CA45），這是首次發(fā)現(xiàn)單一抗體能同時有效中和EBOV，SUDV和BDBV。進一步研究發(fā)現(xiàn)這些抗體識別糖蛋白上的融合環(huán)（Fusion Loop）結構，該結構在不同種的病毒中比較保守。

Figure 1. Ebolavirus Glycoprotein (GP) andNeutralizing Antibodies.

最后作者表示廣譜中和抗體的發(fā)現(xiàn)或許將開辟埃博拉病毒雞尾酒療法的道路，同時也為疫苗研究提供了策略，另外作者提示我們也應當重視病毒逃逸抗體突變株的存在。

轉(zhuǎn)載自公眾號《病毒學界》