腫瘤分子靶向治療和個(gè)體化治療

所謂腫瘤靶向治療，俗稱“生物導(dǎo)彈”，指的是通過結(jié)合腫瘤生長相關(guān)的特定“靶標(biāo)”，破壞其信號(hào)通路，進(jìn)而阻止腫瘤發(fā)生發(fā)展的一種治療策略。與傳統(tǒng)細(xì)胞毒性化療不同，分子靶向治療以腫瘤細(xì)胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c(diǎn)，可以發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤活性，對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用也更小。^[1]

可是，腫瘤相關(guān)“靶標(biāo)”這么多，該怎么選擇合適的靶點(diǎn)呢？

要回答這個(gè)問題，首先，你得知道腫瘤是怎么形成并發(fā)展的。

 

                           

圖1 腫瘤發(fā)展標(biāo)志及其治療策略^[2]

 

2011年，來自瑞士癌癥臨床研究中心的Doug Hannahan與來自麻省理工學(xué)院的Bob Weinberg在《細(xì)胞》雜志上刊文指出，癌癥起源于六個(gè)過程：“維持增殖信號(hào)，逃避生長抑制因子，抑制細(xì)胞死亡，無限復(fù)制，誘導(dǎo)血管生成， 以及激活浸潤和轉(zhuǎn)移，”如圖1^[2]。他們還指出，癌癥發(fā)生的根本原因就在于基因組的不穩(wěn)定性。

 

而靶向治療，即是從這眾多的致癌因素中找到那個(gè)對(duì)應(yīng)的已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（蛋白分子或基因片段等），設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地結(jié)合該靶點(diǎn)，抑制細(xì)胞信號(hào)傳遞，最終使其特異性死亡。

圖片來源：網(wǎng)絡(luò)[3]

 

目前，依藥物成分，靶向藥物主要包括抗體藥物和小分子抑制劑等。依作用機(jī)理而言，藥物類別更是五花八門，不勝枚舉, 就看你要針對(duì)的是腫瘤的哪個(gè)特性，哪條通路了。

 

依據(jù)圖1，小編簡單舉幾個(gè)栗子大家就明白啦~

1.   腫瘤血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）

實(shí)體瘤要想發(fā)展壯大，離不開血液的供應(yīng)，因此VEGF及其相關(guān)通路就成為了一個(gè)很好的靶標(biāo)。目前已有多種相關(guān)藥物上市, 如：aflibercept,   bevacizumab等。

2．免疫檢查點(diǎn)

最近大熱的腫瘤免疫療法，針對(duì)的便是腫瘤“免疫逃逸”的特性，通過抗體分子或抑制劑阻斷其逃逸信號(hào)通路，進(jìn)而使免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤進(jìn)行識(shí)別殺傷。代表藥物：Keytruda, Opdivo等。

3. 腫瘤代謝

三羧酸循環(huán)中的限速酶IDH在為細(xì)胞新陳代謝提供能量等方面發(fā)揮重要作用。而腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)生IDH功能性獲得突變，并能進(jìn)一步導(dǎo)致DNA甲基化進(jìn)而引起某些抑癌基因的沉默�；�于此， 2017年8月1日，IDH2抑制劑(商品名為Enasidenib)被美國FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為急性骨髓性白血病。

4. 腫瘤轉(zhuǎn)移

 c-Met 是肝細(xì)胞生長因子（HGF）的高親和性受體， HGF/c-Met 信號(hào)通路在多種惡性腫瘤中過度表達(dá)，與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。針對(duì)該通路的代表藥物包括Cabozantinib，Crizotinib等，多數(shù)正處于臨床研究階段。

5. 細(xì)胞周期蛋白

CDK4/6 （周期蛋白依賴性激酶4/6）是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長期(G1 期)向 DNA 復(fù)制期(S 期)轉(zhuǎn)變，研究發(fā)現(xiàn)，多癌種均出現(xiàn)CDK4和CDK6的過度活化現(xiàn)象。而CDK4/6 抑制劑將細(xì)胞周期阻滯于G1期，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。代表藥物：Palbociclib，Ribociclib，Abemaciclib，適應(yīng)癥均為乳腺癌。

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當(dāng)然了，因?yàn)?strong>腫瘤的異質(zhì)性，并且單個(gè)癌細(xì)胞可以利用多種分子路徑以維持生存，單獨(dú)一種“靶向治療”藥物并不會(huì)消滅所有的腫瘤細(xì)胞，斷了一條路，它自會(huì)尋找其他的法子活下去。

比如，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的藥物可以過度活化癌細(xì)胞有絲分裂信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)而彌補(bǔ)藥物治療對(duì)其造成的傷害，因此，單一治療可能無法起到足夠療效，聯(lián)合用藥正在逐漸成為主流治療手段的發(fā)展方向。

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 雖說目前多種多靶點(diǎn)抑制劑得到了很好的研究和發(fā)展，如索拉菲尼——可以獨(dú)特抑制數(shù)種激酶的抑制劑，但理論上，多個(gè)純正靶點(diǎn)聯(lián)合用藥貌似更具優(yōu)勢，比如可以最大限度的發(fā)揮細(xì)胞殺傷效應(yīng)，減少細(xì)胞毒性等。^[4]

 

其中，由于免疫檢查點(diǎn)靶向藥物的作用機(jī)制，使其無論和其他靶向藥物或常規(guī)腫瘤治療手段之間都存在非常寬廣的聯(lián)用空間，聯(lián)用治療具有適應(yīng)證更廣、藥物活性更強(qiáng)、臨床療效更持久、不良反應(yīng)可能更低的優(yōu)勢，有望成為腫瘤治療的中流砥柱。^[5] 

目前研究較為火熱的聯(lián)用方案包括純免疫檢查點(diǎn)藥物聯(lián)用，免疫檢查點(diǎn)藥物聯(lián)用靶向抗體藥物/靶向小分子藥物/傳統(tǒng)化療、放療、 腫瘤外科手術(shù)，BsAb等。

圖片來源：網(wǎng)絡(luò)^[6]

不可否認(rèn)，靶向治療極大推動(dòng)了腫瘤治療的進(jìn)展，而隨著人類基因組測序的完成，“精準(zhǔn)療法”也逐漸進(jìn)入大眾視野。大名鼎鼎的EGFR抑制劑-吉非替尼，便是這個(gè)時(shí)代無可替代的標(biāo)桿。

1980 年代，人們發(fā)現(xiàn)肺癌患者的 EGFR 信號(hào)通路存在激活現(xiàn)象�；�于靶向治療的設(shè)計(jì)思路，研究者開發(fā)出小分子藥物吉非替尼，并先后于2002年、2003年在日本、美國獲批上市，但2年后卻遭退市，原因在于FDA 認(rèn)為缺乏證據(jù)證明吉非替尼顯著延長了患者的生命。 

        不過，中國學(xué)者吳一龍醫(yī)生等在回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，吉非替尼在肺癌病人中治療效果確實(shí)一般，但在亞洲女性無吸煙史患者中的響應(yīng)率比較高，這部分病人往往攜帶 EGFR 基因突變。于是，他們在中國和全亞洲做了一個(gè)有劃時(shí)代意義的臨床試驗(yàn) “IPASS”，對(duì)病人進(jìn)行基因篩選，找出那些攜帶 EGFR 基因突變的患者，觀察藥物療效，最終證明：與化療相比, 攜帶 EGFR 突變的病人服用吉非替尼中位生存期從 6-7 個(gè)月延長到了 12 個(gè)月；而不攜帶 EGFR 突變的病人，生存期反而縮短。正是由于這項(xiàng)研究，美國 FDA 于 2015 年重新批準(zhǔn)吉非替尼上市，用于治療攜帶 EGFR 突變的病人^[7]。

而由各國頂尖科學(xué)家繪制的癌癥基因組圖譜則進(jìn)一步推動(dòng)了癌癥治療進(jìn)入新興的“精準(zhǔn)療法”時(shí)代。借助于該圖譜，可設(shè)計(jì)多種藥物攻擊腫瘤內(nèi)部的多個(gè)靶點(diǎn)或路徑，選擇最有可能對(duì)特定療法產(chǎn)生反應(yīng)的患者，真正實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化醫(yī)療”^[8]。

圖2 癌癥基因組圖譜^[9]

 

一直以來，腫瘤與人類的抗?fàn)帍奈赐Ｐ�，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者生存率至今已得到很大改善，但無論是靶向治療抑或個(gè)體化醫(yī)療，未來仍有很長的路要走。

癌癥不愈，研究不止。

參考資料：

1. http://news.bioon.com/article/6696488.html

2. Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell, 144(5), 646–674. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013

3. http://www.sohu.com/a/308893735_100093006?scm=1002.590044.0.0

4. https://www.gtja.com/content/research/industry/yy_20181010.mobile.html

5. 靶向抗腫瘤單克隆抗體藥物應(yīng)用的現(xiàn)狀和展望

6. http://www.immnn.com/zixun/60.html

7. https://mp.weixin.qq.com/s/KvNhTxF-D_bPN724skwfGg

8. https://www.iqvia.com/-/media/library/white-papers/personalizing-oncology-with-genomics-nextgeneration-sequencing-will-transform-oncology-clinical-tria.pdf?vs=1&hash=3CEE77D2121B7EECA77B47E344973EC2CC1DD31E

9. https://www.cancer.gov/about-nci/organization/ccg/research/structural-genomics/tcga/history

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