ACE2的主要功能以及在新型冠狀病毒中作用
2019年12月以來(lái)，武漢新型冠狀病毒感染引起的肺炎傳播迅速，疫情緊急，基礎(chǔ)研究也一直在推進(jìn)中。中科院巴斯德所郝沛等學(xué)者及武漢病毒研究所石正麗團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒的受體蛋白為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）。在這項(xiàng)研究基礎(chǔ)上，上海同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)連日利用高通量單細(xì)胞測(cè)序分析技術(shù)，研究了共計(jì)四萬(wàn)三千多個(gè)肺部細(xì)胞，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)80%ACE2受體主要在II型肺泡聚集。表達(dá)ACE2的II型肺泡占其總數(shù)量的1.4%。在其他細(xì)胞類(lèi)型如I型肺泡、支氣管上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中零星可見(jiàn)。而且通過(guò)對(duì)基因功能的分析，研究者還發(fā)現(xiàn)，這1.4%的ACE2+ II型肺泡細(xì)胞還表達(dá)至少20多個(gè)與病毒組裝復(fù)制相關(guān)的功能基因。
上述研究成果只是最近研究中的一部分，相信在醫(yī)護(hù)和科學(xué)家的努力，一定可以戰(zhàn)勝此次疫病。
綜上所述，我們知道武漢新型冠狀病毒的受體蛋白為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2），在這個(gè)階段了解ACE2就顯得至關(guān)重要了，現(xiàn)在就讓小編給大家做一個(gè)基本介紹吧~
1.概述血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE) 2是羧肽酶ACE的同源物，羧肽酶生成血管緊張素II，這是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的主要活性肽。在2000年克隆ACE2之后，迄今為止已經(jīng)描述了三種主要的ACE2功能。
ACE2是RAS的一個(gè)強(qiáng)力負(fù)調(diào)節(jié)因子，可平衡ACE的多種功能。通過(guò)靶向血管緊張素II，ACE2在心血管系統(tǒng)和許多其他器官中顯示出保護(hù)作用。
ACE2被鑒定為引起SARS冠狀病毒也是此次武漢新冠狀病毒的主要結(jié)合受體，在SARS中ACE2的下調(diào)在病毒感染后嚴(yán)重肺衰竭的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。
ACE2及其同源物Collectrin均可與氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，并在腎臟和腸道對(duì)氨基酸的吸收中發(fā)揮重要作用。
ACE最初在1956年被分離出來(lái)時(shí)被稱(chēng)為“高血壓轉(zhuǎn)化酶（hypertensin-converting enzyme）”。人類(lèi)ACE基因位于17號(hào)染色體上，編碼一種180kDa蛋白，具有兩個(gè)同源結(jié)構(gòu)域。每個(gè)結(jié)構(gòu)域都有一個(gè)活躍的鋅結(jié)合基序，His-Glu-X-X-His(HEXH基序)，這種基序存在于許多肽酶中。ACE是一種I型跨膜糖蛋白，N端在胞膜外，通過(guò)單次跨膜錨定在細(xì)胞表面，C端在細(xì)胞膜內(nèi)。
ACE2由805個(gè)氨基酸組成，是具有單一胞外催化結(jié)構(gòu)域的I型跨膜糖蛋白。人類(lèi)ACE2基因已經(jīng)被克隆并被定位到X染色體上。像ACE一樣，ACE2有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域:氨基末端催化結(jié)構(gòu)域和羧基末端結(jié)構(gòu)域。催化結(jié)構(gòu)域有一個(gè)活性位點(diǎn)--鋅金屬肽酶結(jié)構(gòu)域--并且與ACE的氨基結(jié)構(gòu)域顯示出41.8%的序列一致性。ACE2的羧基末端結(jié)構(gòu)域與Collectrin有48%的序列一致性，Collectrin是一種非催化蛋白，最近被證明在腎臟的氨基酸再吸收、胰腺β細(xì)胞增殖，以及可能胰島素胞吐等方面具有關(guān)鍵作用。
ACE2功能
早期研究觀察到ACE2主要在心臟、腎臟和睪丸中定位，在其他多種組織中低水平表達(dá)，尤其是結(jié)腸和肺，而后來(lái)的研究也表明ACE2在肝臟和腸等其他器官中也具有重要作用。ACE2通常定位于上皮細(xì)胞的腔面，這與ACE相反，ACE似乎均勻分布在極化細(xì)胞的頂膜和基底外側(cè)膜之間。而當(dāng)SARS冠狀病毒通過(guò)表達(dá)ACE2的細(xì)胞腔面進(jìn)行感染時(shí)，其感染效力提高10倍。
ACE和ACE2都屬于金屬蛋白酶的M2家族，其活性位點(diǎn)域暴露于細(xì)胞外表面，促進(jìn)循環(huán)肽的代謝。ACE和ACE2都通過(guò)利用鋅催化反應(yīng)，鋅與活性位點(diǎn)內(nèi)保守的組氨酸配位，促進(jìn)水分子對(duì)底物羰基鍵的親核攻擊，形成非共價(jià)結(jié)合的中間體。
ACE2在腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的作用示意圖
血管緊張素I（Ang I； DRVYIHPFHL）充當(dāng)ACE（一種二肽基羧肽酶）的底物，并被轉(zhuǎn)化為血管緊張素II（Ang II； DRVYIHPF），這是經(jīng)典RAS的主要活性肽。 ACE2催化并滅活血管緊張素II，并產(chǎn)生血管擴(kuò)張肽血管緊張素1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），該肽與Mas受體結(jié)合和/或降解為非活性肽。 紅色箭頭指示ACE裂解位點(diǎn)； 藍(lán)色箭頭顯示ACE2裂解位點(diǎn)。應(yīng)當(dāng)指出，ACE2是一種非特異性蛋白酶，可以裂解多種其他底物，例如Apelin。
盡管有相似之處，ACE和ACE2的功能不同；ACE從其底物(二肽基肽酶，DPP)中釋放一個(gè)碳端二肽，而ACE2則切割一個(gè)氨基酸(單羧肽酶)。ACE2催化可在脯氨酸和疏水或堿性碳末端殘基之間優(yōu)先水解的底物的肽。
各種ACE抑制劑，如卡托普利和賴(lài)諾普利不影響ACE2的活性，而ACE2活性可被二肽Pro-Phe抑制，并且據(jù)此已經(jīng)開(kāi)發(fā)了特定的ACE2抑制劑，例如肽類(lèi)似物DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-羧基-2-[3- (3，5-二氯芐基)-3H-咪唑4-基]-乙胺基]-4-甲基戊酸)。ACE2對(duì)ACE的反調(diào)節(jié)軸促使研究人員考慮ACE2對(duì)動(dòng)物模型心血管疾病的可能影響。通過(guò)基因治療或重組蛋白進(jìn)行ACE2治療確實(shí)改善了高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和腎臟疾病�；陔娮訕�(gòu)象的藥物篩選確定了兩種ACE2激活劑化合物(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，均可中度增強(qiáng)ACE2活性。然而，尚不清楚這些化合物的特異性。
ACE2被鑒定為致病病原體非典冠狀病毒的功能受體。表達(dá)ACE2非催化活性突變體的細(xì)胞仍然允許非典病毒感染，這表明ACE2的肽酶作用對(duì)于非典病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞不是必需的。與生物學(xué)結(jié)果相一致，結(jié)構(gòu)分析表明，非典冠狀病毒Spike蛋白接觸ACE2催化結(jié)構(gòu)域的亞結(jié)構(gòu)域I的頂端，但不影響亞結(jié)構(gòu)域II，也不封閉肽酶活性位點(diǎn)。當(dāng)非典型肺炎冠狀病毒與ACE2連接時(shí)，ACE2的外結(jié)構(gòu)域被裂解，而跨膜結(jié)構(gòu)域被內(nèi)在化，使病毒顆粒-宿主細(xì)胞進(jìn)一步融合。因此，盡管詳細(xì)的機(jī)制仍不清楚，但ACE2的跨膜區(qū)與非典冠狀病毒-受體復(fù)合物在非典冠狀病毒感染中從細(xì)胞膜到細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。
ACE2與B0AT1氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相互作用
ACE2與B0AT1氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC6A19）相互作用，這是腸道上皮細(xì)胞中該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的極化表面表達(dá)所必需的。 尚不清楚ACE2的切割是否有助于為B0AT1提供中性氨基酸。
Collectrin與ACE2的碳末端有47.8%的同一性；然而，與ACE2不同，Collectrin缺乏活性羧肽酶催化結(jié)構(gòu)域。通過(guò)對(duì)小鼠的基因定位研究，偶然發(fā)現(xiàn)Collectrin是中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的重要調(diào)節(jié)因子。Collectrin敲除小鼠的尿液中出現(xiàn)過(guò)量的中性氨基酸(酪氨酸和苯丙氨酸)。生化研究表明，Collectrin與B0AT1中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，并對(duì)這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在腎近端小管氨基酸再吸收所需的細(xì)胞表面的正確表達(dá)起關(guān)鍵作用。盡管結(jié)構(gòu)相似，ACE2并不與腎臟中的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，而是與腸道中的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，在腸道中ACE2高度表達(dá)，氨基酸被吸收。而ACE2的這一功能與其肽酶活性無(wú)關(guān)，其肽酶活性不是與氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白配對(duì)所必需。
華安生物研發(fā)部也正式確定開(kāi)發(fā)抗病毒抗體的項(xiàng)目，主要針對(duì)病毒S1亞基，S蛋白以及ACE2蛋白的特異性抗體，并進(jìn)而研發(fā)病毒的抗體檢測(cè)試劑盒以及活性的抗體用于病毒感染的治療。
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參考文獻(xiàn)：
http://engine.scichina.com/publisher/scp/journal/SCLS/doi/10.1007/s11427-020-1637-5?slug=figAndTable
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30183-5/fulltext
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0163725810001415?via%3Dihub
