白細胞介素家族的命名分類

自白細胞介素-1被發(fā)現(xiàn)以來，大約有逾500,000篇發(fā)表的文章提到了白細胞介素。今天就來簡述一下這個日漸龐大的白細胞介素家族。
 

家族命名
 

1976年Morgan等在小鼠脾細胞上清液中首次發(fā)現(xiàn)有一種能促進和維持T細胞體外生長的因子，并稱其為T細胞生長因子（TCGF）^[1]。為了避免命名的混亂，1979年第二屆國際淋巴因子專題會將免疫應(yīng)答過程中白細胞間相互作用的細胞因子統(tǒng)一命名為白細胞介素（interleukin;IL），在名稱后加阿拉伯數(shù)字編號以示區(qū)別，例如IL-1、IL-2...，新確定的因子依次命名。這個按資排輩的命名方式也是相當簡單粗暴啦~
 

現(xiàn)IL指一類分子結(jié)構(gòu)和生物學功能已基本明確，具有重要調(diào)節(jié)作用而統(tǒng)一命名的細胞因子，它和血細胞生長因子同屬細胞因子。兩者相互協(xié)調(diào)，相互作用，共同完成造血和免疫調(diào)節(jié)功能^[2]。
 

家族成員
 

截至目前，發(fā)現(xiàn)的IL成員至少達40個，分別命名為IL-1~IL40^[3、4]。

最初測定的物質(zhì)為IL1和IL2。IL1屬于巨噬細胞因子（monokine），以前曾以淋巴細胞活化因子（lymphocyte activating factor），細胞促進蛋白質(zhì)（mitogenic protein）以及B細胞活化因子（B cell－activating factor）等七種名稱稱之。而IL2屬于淋巴細胞活素（lymphokine），以前曾以胸腺細胞刺激因子（thymocyte stimulating factor）、T細胞生長因子（T cell growth factor）等六種名稱稱之^[1] 。
 

根據(jù)細胞因子的結(jié)構(gòu)同源性可將成員分為幾個蛋白質(zhì)家族，如IL-1家族、IL-6家族、IL-10家族、腫瘤壞死因子家族和造血因子家族等。IL穿插歸類為其中，如下表^[5、6]。
 

表1：白細胞介素家族分類
 

IL種類繁多，新的IL仍在不斷發(fā)現(xiàn)中，未來會有更多的IL家族成員等著我們?nèi)ヌ剿鳌，F(xiàn)在我們簡單了解一下IL家族之首——IL-1家族。
 

IL-1 家族家譜
 

IL-1最早被稱為誘導發(fā)熱的蛋白質(zhì)，被稱為白細胞致熱原（圖1），是一種主要由活化的巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子，由IL 1α和IL-1β兩種蛋白組成。IL-1家族(IL-1F)具有古老的進化史。基于氨基酸序列的保守性、基因結(jié)構(gòu)的同源性和三維結(jié)構(gòu)，已鑒定出11個IL-1成員（表2）^[7]。包括 7 種促炎激動劑（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36a、IL-36b 和 IL-36g）和 4 種具有抗炎活性的拮抗劑（IL-1Ra、IL-36Ra、IL-37 和 IL-38）。
 

圖 1. IL-1 基本發(fā)現(xiàn)的時間線^[8]
 

表2：IL-1 家族成員^[7]
 

IL-1 家族代表成員介紹——IL-1α和IL-1β
 

1、信號通路
 

IL-1α和IL-1βb 的生物活性由 IL-1R1（IL-1 type I receptor）介導，結(jié)合誘導 IL-1R1 胞外區(qū)構(gòu)象變化，使其與 IL-1RAcP 相互作用，IL-1RAcP 是細胞內(nèi)信號傳導所必需的，包括 MyD88 依賴的 NF-jB、p38、JNK 和 ERK 的激活。IL-1Ra 與IL-1αβ競爭結(jié)合 IL-1R1，但不募集 IL-1RAcP，也不激活細胞內(nèi)信號通路。IL-1R2 作為細胞表面的誘餌受體或細胞外環(huán)境中的可溶性形式 (sIL-1R2) 發(fā)揮作用。IL-1RAcP 也以可溶形式 (sIL-1RAcP) 存在，可有助于形成無活性的 IL-1/IL-1R2/IL-1RAcP 復合物，從而增加 sIL-1R2 作為 IL-1ab 抑制劑的效力。
 

 

圖 2. IL-1 系統(tǒng)^[9]
 

2、研究意義
 

IL-1是重要的炎性介質(zhì)之一，主要在細胞免疫激活中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。IL-1受各種刺激因子（包括抗原、內(nèi)毒素、細菌及病毒等）所誘導，在急性和慢性炎癥的致病過程發(fā)揮重要作用，并與糖尿病、類風濕關(guān)節(jié)炎和牙周炎的病理過程密切相關(guān)。IL-1參與機體造血系統(tǒng)、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的反應(yīng)，以及某些抗腫瘤的病理生理過程。監(jiān)測IL-1的釋放有助于了解機體的免疫調(diào)節(jié)能力，可為疾病的診斷、療效觀察及預后判斷等提供一項可靠依據(jù)。
 

IL-1與神經(jīng)免疫反應(yīng)有關(guān)，并在大腦中具有多效性作用。有證據(jù)表明，IL-1 是腦損傷和腦缺血后炎癥和細胞死亡進展的主要介質(zhì)。在這些病理狀態(tài)下其表達強烈增加，中樞給予外源性 IL-1 明顯加劇缺血性腦損傷。相反，抑制 IL-1 的作用可顯著減少缺血性腦損傷^[10]。
 

  

圖3. 腫瘤部位 IL-1α 和 IL-1β 之間的相互作用^[11]
 

IL-1 是腫瘤炎癥微環(huán)境的重要組成部分，可由惡性腫瘤細胞或腫瘤微環(huán)境中的多樣化細胞在腫瘤部位產(chǎn)生。由腫瘤細胞產(chǎn)生的 IL-1 可以以自分泌的方式影響惡性腫瘤細胞，使其能夠逃避凋亡，改善增殖，并由于其炎癥潛能的增加而具有侵襲性。同時，惡性腫瘤細胞分泌的 IL-1 激活駐留的微環(huán)境或浸潤細胞產(chǎn)生更多的 IL-1，并擴大其誘導的細胞因子網(wǎng)絡(luò)，從而進一步激活腫瘤侵襲性和免疫抑制。
 

在腫瘤微環(huán)境中，IL-1β 由于其唯一的分泌性質(zhì)而占主導地位。Pro-IL-1α 和成熟 IL-1α 在腫瘤微環(huán)境中含量較少，因為 IL-1α 主要與細胞相關(guān)，很少分泌，壞死后從細胞中釋放。惡性細胞或微環(huán)境細胞上的膜相關(guān) IL-1α 增加了其免疫原性，并通過與表達 IL-1R1 的細胞相互作用導致有效的抗腫瘤反應(yīng)的誘導。腫瘤細胞核中的Pro-IL-1α 可能誘導內(nèi)分泌功能，通過控制基因表達、增殖/分化、存活和治療易感性影響惡性腫瘤細胞的表型。IL-1Rα 與 IL-1R1 結(jié)合但不能傳遞信號，因此可作為IL-1 的誘餌受體。
 

IL-1雖未廣泛用于人體研究，但其對免疫系統(tǒng)的特殊作用使它在臨床應(yīng)用方面具有誘人的前景，未來對IL-1的研究將會獲得更多實際意義。
 

參考文獻
 

[1]Morgan, D.A. et al. (1976) Selective in vitro growth of T lymphocytes from normal human bone marrows. Science 193, 1007– 1008

[2]白細胞介素..食品伙伴網(wǎng).2014-10-25

[3]Catalan-Dibene, J., McIntyre, L. L., & Zlotnik, A. (2018). Interleukin 30 to Interleukin 40. Journal of Interferon & Cytokine Research, 38(10), 423–439.

[4]Akdis, M., Burgler, S., Crameri, R., Eiwegger, T., Fujita, H., Gomez, E., … Akdis, C. A. (2011). Interleukins, from 1 to 37, and interferon-γ: Receptors, functions, and roles in diseases. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 127(3), 701–721.e70.

[5]安健，王黎霞著,細胞因子與雞球蟲免疫,中國農(nóng)業(yè)出版社,2014.06,第11頁

[6]陸永綏，張偉民主編；酈衛(wèi)星副主編；黃東勝主審,臨床檢驗管理與技術(shù)規(guī)程  下冊  第2版=Management and technique procedures for clinical laboratory,浙江大學出版社,2014.12,第804頁

[7]Carta, S., Lavieri, R., & Rubartelli, A. (2013). Different Members of the IL-1 Family Come Out in Different Ways: DAMPs vs. Cytokines? Frontiers in Immunology, 4.

[8]Dinarello, C. A. (2010). IL-1: Discoveries, controversies and future directions. European Journal of Immunology, 40(3), 599–606.

[9]J. Palomo et al., The interleukin (IL)-1 cytokine family – Balance between agonists and antagonists in inflammatory diseases, Cytokine (2015).

[10]Boutin, H., Kimber, I., Rothwell, N. J., & Pinteaux, E. (2003). The Expanding Interleukin-1 Family and Its Receptors: Do Alternative IL-1 Receptor/Signaling Pathways Exist in the Brain? Molecular Neurobiology, 27(3), 239–248.

[11]Ron N. Apte and Elena Voronov, Immunotherapeutic approaches of IL-1 neutralization in the, J Leukoc Biol published online May 18, 2017.
 

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