間充質(zhì)干細(xì)胞治療在新冠肺炎的臨床研究的應(yīng)用

❶ 2020年2月5日

已有12項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)相關(guān)臨床研究登記注冊(cè)(數(shù)據(jù)來(lái)自http://www.chictr.org.cn/searchproj.aspx)。

▍▏MSCs的來(lái)源與特性 ▏▎

▍▏MSCs治療新冠肺炎的潛在機(jī)制 ▏▎

Jelena M. Dokic等研究發(fā)現(xiàn)，MSCs可通過(guò)細(xì)胞間接觸和分泌可溶性因子，抑制CD14＋單核細(xì)胞向樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic , DC)的分化、成熟，減少DC活化，并影響其細(xì)胞因子的表達(dá)模式[6-8]。

Guan Wang等研究發(fā)現(xiàn)，MSCs可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞免疫功能，如通過(guò)分泌TSG-6 抑制NF-κB信號(hào)通路[9]，以及通過(guò)外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)抗炎微小RNA146a，促使其向抑炎M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化[10]。MSCs分泌的吲哚胺２,３-雙加氧酶(IDO)、前列腺素E2(PGE2)、可溶性白細(xì)胞抗原G5(sHLA-G5)等因子，可抑制NK細(xì)胞的功能[6]。

新冠肺炎患者體內(nèi)，淋巴細(xì)胞異常激活其比例也嚴(yán)重失調(diào)。Pontikoglou C等研究發(fā)現(xiàn)，MSCs可下調(diào)T細(xì)胞TNF-α、IFN-γ的分泌，上調(diào)IL-4分泌，促使細(xì)胞由促炎癥狀態(tài)向抗炎癥狀態(tài)進(jìn)行轉(zhuǎn)變；抑制異常激活的Th1和Th17分化，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性Ｔ細(xì)胞(Tregs)擴(kuò)增分化，恢復(fù)Th1/Th2比例平衡，同時(shí)抑制細(xì)胞毒性Ｔ淋巴細(xì)胞活性，改善免疫狀態(tài)[8,11]。此外MSCs還可抑制Ｂ細(xì)胞過(guò)度增殖，下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)阻止其向漿細(xì)胞分化，并降低免疫球蛋白分泌水平，同時(shí)抑制B細(xì)胞向淋巴結(jié)趨化[12]。
 

MSCs可抑制免疫細(xì)胞過(guò)度活化，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能使其比例恢復(fù)到正常水平，降低新型冠狀病毒對(duì)肺造成的損傷。

❸ 分泌多種可溶性因子改善肺部微環(huán)境

新冠病毒主要攻擊機(jī)體肺部，引起急性肺部損傷，呈現(xiàn)彌漫性肺泡損傷，組織纖維化，最終發(fā)展成ARDS。MSCs經(jīng)靜脈輸注后首先歸巢于肺部，可分化為肺泡上皮細(xì)胞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，幫助受損組織完成再生，但該作用效率較低[13]。

MSCs主要通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子(TGF-β, HGF, LIF, GAL, NOA1, FGF, VEGF, EGF, BDNF和NGF等) 及釋放大量含有微小RNA的外泌體、微囊泡改善肺部細(xì)胞微環(huán)境、保護(hù)修復(fù)細(xì)胞、改善細(xì)胞存活，抗纖維化，促進(jìn)新生血管發(fā)生，更好地發(fā)揮治療肺損傷的作用[1, 14-15]。另外，干細(xì)胞固有表達(dá)的干擾素刺激基因(ISGs)可保護(hù)干細(xì)胞免受病毒感染，具有非常強(qiáng)的病毒抵抗能力[16]，臨床試驗(yàn)檢測(cè)數(shù)據(jù)顯示，MSCs的ACE2和TMPRSS2檢測(cè)結(jié)果均為陰性，表明MSCs未受冠狀病毒感染[1]。