血管對人體神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用

人體堪稱十分之復(fù)雜。成千上萬的組分在人體之中的交互作用，才得以確保人體的每個組織結(jié)構(gòu)都能夠運(yùn)轉(zhuǎn)正常，并且和其他組織結(jié)構(gòu)高度和諧協(xié)同工作。那么理所當(dāng)然，大腦也不例外。而事實(shí)上，大腦是上述這些交互作用研究的理想素材。我們對生長發(fā)育乃至成年時期大腦的功能性在分子層面的研究和理解是不夠完善的。因此，正如我們所知，神經(jīng)科學(xué)學(xué)科的專家學(xué)者們在解讀大腦構(gòu)造領(lǐng)域相關(guān)的每個分子路徑方面都付出了卓越努力。

血管并非只是血液通道

大腦不僅是由神經(jīng)元組成，其同時也含有很多其他種類的細(xì)胞而得以構(gòu)建，這些細(xì)胞提供支持，提供養(yǎng)分乃至擁有其他功能。經(jīng)過不斷的探索研究，我們發(fā)現(xiàn)了這些所述的其他細(xì)胞的更多的功能。近日有一項(xiàng)研究令業(yè)界震驚：在大腦組織中穿梭循環(huán)的維管系統(tǒng)細(xì)胞（也就是血管細(xì)胞）的功能不僅是提供營養(yǎng)供給以及構(gòu)建血腦屏障之作用。維管系統(tǒng)甚至可以和神經(jīng)回路之間產(chǎn)生聯(lián)系，并且對它們有調(diào)節(jié)作用。因此也就是說血管細(xì)胞能夠直接影響認(rèn)知。該現(xiàn)象是在周圍神經(jīng)系統(tǒng)（也就是環(huán)繞身體的神經(jīng)系統(tǒng)）中發(fā)現(xiàn)的。那自然而然的下個問題就是，這種調(diào)節(jié)作用是否也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（也就是腦和脊髓，當(dāng)然大腦是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要部分）。

Sema 3G蛋白，被血管壁分隔的蛋白

為驗(yàn)證是否大腦中血管細(xì)胞對神經(jīng)回路有調(diào)節(jié)作用，浙江大學(xué)的譚超等學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)實(shí)驗(yàn)。該團(tuán)隊(duì)選擇了一種只由內(nèi)皮細(xì)胞（也就是血管內(nèi)壁細(xì)胞）分泌而非其他大腦細(xì)胞所能分泌的蛋白。該選定蛋白是需要通過另外一種蛋白neuropilin-2 (Nrp2)來實(shí)現(xiàn)其功能的Semphorine 3G (Sema 3G)蛋白。Sema 3G蛋白存在于成年動物大腦中，對成年動物的神經(jīng)元（突觸）的互聯(lián)可能有影響。

為研究大腦中的Sema 3G展現(xiàn)的功能，該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造了一組不含能夠表達(dá)該蛋白的基因缺乏體實(shí)驗(yàn)鼠。該過程被稱為Sema 3G蛋白的基因剔除。獲得基因剔除的實(shí)驗(yàn)鼠后，首先要確定基因剔除后是否會對研究對象的血管結(jié)構(gòu)以及血腦屏障有所影響。研究結(jié)論是這些基因剔除體沒有明顯的變化。因此可以斷定，缺失了該蛋白不會影響大腦血管的結(jié)構(gòu)層面。

ViewPoint公司的Videotrack系統(tǒng)在研究實(shí)驗(yàn)鼠的Sema 3G蛋白表現(xiàn)大放異彩

以未變異的正常實(shí)驗(yàn)鼠作為對照樣，對Sema 3G蛋白基因剔除的實(shí)驗(yàn)鼠和正常實(shí)驗(yàn)鼠進(jìn)行行為研究分析。譚超團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了以下測試：Y型迷宮記憶試驗(yàn)，迷宮由三條完全相同的通道臂組成，實(shí)驗(yàn)鼠可以在三條臂中自由選擇行進(jìn)（記錄通道選擇來確定記憶性）；轉(zhuǎn)棒試驗(yàn)，測量運(yùn)動協(xié)調(diào)性；爬桿實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)鼠被放置在一根垂直的木桿頂部，記錄其爬到桿底時間；懸尾實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)鼠尾巴被懸掛而分析其行為，到其放棄掙扎，進(jìn)入特有的抑郁不動狀態(tài)；曠場實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)鼠被放置在方盒中心，記錄它們的行為，從而評估它們的自主活動和緊張度；最后是學(xué)習(xí)和記憶測試。上述的大部分測試都可以通過ViewPoint公司的Videotrack v3程式而自動化評估。該程式的使用可以確保得到無偏結(jié)果，加快測試進(jìn)程并且自動計(jì)算每個實(shí)驗(yàn)體的參數(shù)。此外，使用Videotrack系統(tǒng)無須在實(shí)驗(yàn)體身上設(shè)置傳感器，因此不會增加被實(shí)驗(yàn)體的應(yīng)力水平，從而獲得更為精確的結(jié)果。該系統(tǒng)是動物行為分析的理想設(shè)備。

Sema 3G蛋白是健全的神經(jīng)聯(lián)絡(luò)的重要一環(huán)

經(jīng)過對被實(shí)驗(yàn)體的行為測試，譚超團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，對比參照組，基因剔除的實(shí)驗(yàn)鼠海馬依賴記憶提取功能（也就是依賴于海馬體的大腦結(jié)構(gòu)的情境記憶的提�。┦艿搅嗣黠@的損傷。觀測結(jié)論如下：Sema 3G蛋白是成年鼠的神經(jīng)聯(lián)絡(luò)方面的正常海馬體功能的重要一環(huán)。

另外，在記憶功能的損傷方面，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，眾多其他的實(shí)驗(yàn)事實(shí)也表明缺失Sema 3G蛋白會造成海馬體神經(jīng)元連通性降低；他們可以觀測到這些神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和神經(jīng)信號傳輸?shù)淖兓�。因此他們認(rèn)為Sema 3G蛋白是神經(jīng)元功能不可或缺的。

該團(tuán)隊(duì)也評估了Sema 3G蛋白是如何在海馬體神經(jīng)元中產(chǎn)生作用的。他們認(rèn)為Sema 3G蛋白在這些神經(jīng)元中和受體Nrp2/PlexinA4結(jié)合，從而激活了Rac1蛋白。了解準(zhǔn)確的分子路徑對于該過程操控和修飾具有重要意義。

總而言之，該發(fā)現(xiàn)表明Sema 3G蛋白在正常海馬體連通性和海馬體相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶功能方面是不可或缺的。神經(jīng)與血管的交互作用確保了生長發(fā)育以及成年的正常神經(jīng)功能。

Sema 3G蛋白的科研遠(yuǎn)景

為何該發(fā)現(xiàn)具有重要意義？事實(shí)上，基因剔除的實(shí)驗(yàn)鼠所呈現(xiàn)的變化極其相似于多種神經(jīng)變性和精神病的紊亂所表現(xiàn)的畸形性狀。比如，可以類推到阿爾茨海默疾病或者是精神分裂所呈現(xiàn)的認(rèn)知能力下滑以及記憶缺失。該發(fā)現(xiàn)為Sema 3G蛋白在認(rèn)知障礙中的可能的作用提供了臨床參考，為Sema 3G蛋白在未來治療領(lǐng)域應(yīng)用打開了一扇大門。未來研究課題應(yīng)聚焦在激活Sema 3G蛋白是否會對保持正常神經(jīng)元連通性和認(rèn)知行為方面具有臨床價值。

參考文獻(xiàn)

Tan C, Lu N, Wang C, Chen D, Sun N, Lyu H, Körbelin J, et al. (2019).Endothelium-Derived Semaphorin 3G Regulates Hippocampal Synaptic Structure and Plasticity via Neuropilin-2/PlexinA4. Neuron.101(5); 920-937. doi: 10.1016/j.neuron.2018.12.036