淺析API工藝放大過程的流程及工藝放大可能出現(xiàn)的問題

1、原料藥工藝放大的流程
Step1:
在藥物制劑研發(fā)中，原料藥研發(fā)階段處于藥品生命周期的早期階段，該階段的最終目的是設(shè)計一條適合商業(yè)化生產(chǎn)的，能夠始終如一地生產(chǎn)出滿足關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)品的工藝。中間體是原料藥工藝步驟中產(chǎn)生的、必須經(jīng)過進(jìn)一步分子變化或精制才能成為原料藥的一種物料，藥物的產(chǎn)生依賴于醫(yī)藥中間體定制合成。在原料藥合成小時研究，獲得對化學(xué)反應(yīng)的控制參數(shù)范圍，達(dá)到生產(chǎn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)API的目的之后。在原料藥工藝放大階段，需要對照小試的生產(chǎn)工藝，一步一步做物料衡算和時間衡算，整理成文件。物料衡算的目的在于選擇合適大小的設(shè)備，時間衡算的目的在于得出單批次的生產(chǎn)時間，最終推導(dǎo)出總批量或者完成某項任務(wù)的計劃時間。
Step2:
選擇最合適的設(shè)備，可以先不考慮現(xiàn)有的設(shè)備，只是繪制簡單的流程圖。每一個設(shè)備都應(yīng)該在圖上體現(xiàn)，每一個物流都應(yīng)該在圖上體現(xiàn)，相關(guān)的控制暫時也不考慮。
Step3:
考慮反應(yīng)釜的攪拌槳，考慮公用工程系統(tǒng)，如反應(yīng)釜的換熱介質(zhì)、冷凝器的冷卻、介質(zhì)、真空源、壓縮空氣等所需的公用工程；考慮關(guān)鍵的控制儀表或中控措施，如在線PH、在線取樣、溫度和壓力控制等。在Step2的基礎(chǔ)上完善圖紙，每一個過程必須得到文件，而不是大腦里的構(gòu)思。
Step4:
對照現(xiàn)有設(shè)備，做出設(shè)備整改的建議。
Step5:
得到工藝流程圖、設(shè)備平面圖和設(shè)備一覽表。在前四個步驟基礎(chǔ)上繪制完整的帶控制點的工藝流程圖。繪制出設(shè)備平面圖，編制完善的設(shè)備一覽表。
原料藥工藝放大，即原料藥的生產(chǎn)從實驗室規(guī)模放大到工業(yè)規(guī)模，是原料藥采取規(guī)�；�生產(chǎn)、實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化不可或缺的開發(fā)過程。美迪西致力于為客戶提供快捷高效的服務(wù)。其特有的“定制化”制藥工藝研發(fā)模式也充分體現(xiàn)了這一理念，能夠讓客戶盡早得到API以便展開臨床研究。美迪西工藝研發(fā)部門在對工藝優(yōu)化，開發(fā)新型、安全和環(huán)境友好的工藝路線有著豐富的經(jīng)驗，致力于幫助客戶開發(fā)穩(wěn)定低成本且適合大規(guī)模生產(chǎn)的工藝。

2、API工藝放大過程中可能出現(xiàn)的問題
（1）反應(yīng)選擇性改變
工藝放大中最常見的問題是反應(yīng)選擇性改變，這會影響到產(chǎn)品的產(chǎn)率和純度，這主要是小試的混合效果和生產(chǎn)不一致。如果在小試已經(jīng)評估過轉(zhuǎn)速的影響，在出現(xiàn)問題時，就會快速找到原因，中試車間的反應(yīng)釜都配有變頻調(diào)速，可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整以確定合適的轉(zhuǎn)速。
（2）工藝放大出現(xiàn)新的晶型
放大中，產(chǎn)品的分離也會出現(xiàn)問題，生產(chǎn)中對于濾餅的洗滌效果達(dá)不到小試的水平，雜質(zhì)不能完全洗去。帶攪拌的過濾洗滌干燥三合一設(shè)備，在某些工藝條件下可以代替離心機(jī)，使用三合一設(shè)備可以過濾后直接加入溶劑洗滌和打漿，洗滌效果要比離心機(jī)好。
（3）生產(chǎn)操作時間的影響
小試有必要進(jìn)行時間延長對產(chǎn)品影響的實驗。在實際生產(chǎn)中，由于蒸餾時間的延長，導(dǎo)致產(chǎn)物分解，發(fā)生副反應(yīng)的情況出現(xiàn)多次。
原料藥的制備在藥物制劑研發(fā)中至關(guān)重要，可以為藥物研發(fā)過程中的藥理和毒理研究、制劑和臨床研究提供合格的原料藥，為藥物的質(zhì)量研究提供詳細(xì)信息，因此提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的原料藥制備工藝事關(guān)重大。