原料藥工藝放大需要注意的幾大問題

 藥物活性成分——原料藥，其質(zhì)量在很大程度上影響著藥品的安全和有效性。為了保證藥品的生產(chǎn)質(zhì)量,保證人民安全用藥，需要關(guān)注原料藥生產(chǎn)車間的GMP現(xiàn)場(chǎng)管理。GMP生產(chǎn)車間，對(duì)于有效落實(shí)生產(chǎn)質(zhì)量管理工作，生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品意義重大。而當(dāng)原料藥的生產(chǎn)準(zhǔn)備從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模放大到工業(yè)規(guī)模時(shí)，需要注意原料藥工藝放大時(shí)可能存在的問題。
（1）原料中間體的可用性評(píng)價(jià)
在進(jìn)行放大反應(yīng)之前，應(yīng)檢查原料中間體的成分，以確定能否得到預(yù)計(jì)的收益和提供預(yù)計(jì)的產(chǎn)率和質(zhì)量的產(chǎn)物。原料與中間體的可用性評(píng)價(jià)應(yīng)注意兩結(jié)合：分析測(cè)試與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證相結(jié)合；原料的評(píng)價(jià)與中間體的評(píng)價(jià)相結(jié)合。
（2）原料藥生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審
工業(yè)化是原料藥開發(fā)工藝的最終目標(biāo)，在路線選擇時(shí)首要考慮是否可以工業(yè)化批量生產(chǎn)。一般情況下，單元反應(yīng)的方法和生產(chǎn)工藝路線應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室階段就基本選定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。但是當(dāng)選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時(shí)暴露出難以克服的重大問題時(shí)，就需要復(fù)審實(shí)驗(yàn)室工藝路線，修正其工藝過程。
（3）工藝放大路線應(yīng)當(dāng)盡量避免復(fù)雜
在工藝發(fā)展和放大中要盡可能簡(jiǎn)單，越簡(jiǎn)單產(chǎn)生工藝錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)越少。在實(shí)際操作中，越復(fù)雜的工藝越不易為操作人員掌握，也很難通過操作規(guī)程詳細(xì)的描述。簡(jiǎn)化不僅是從安全考慮，同時(shí)可以減少生產(chǎn)周期，減少?gòu)U物等。避免使用非常特殊的設(shè)備的反應(yīng)，或者非常危險(xiǎn)需要安全設(shè)施的反應(yīng)，如硝化、氫化等。
工藝的簡(jiǎn)化來源于反應(yīng)路線的簡(jiǎn)化，往往反應(yīng)步數(shù)最少的路線就是較好的路線。在工藝研發(fā)階段需要考慮是否可以避免中間體的分離，合并反應(yīng)，減少溶劑使用的種類和數(shù)量。
美迪西是一家CRO公司，致力于為客戶提供快捷高效的服務(wù)。其特有的“定制化”制藥工藝研發(fā)模式也充分體現(xiàn)了這一理念，能夠讓客戶盡早得到API以便展開臨床研究。美迪西工藝研發(fā)部門在對(duì)工藝優(yōu)化，開發(fā)新型、安全和環(huán)境友好的工藝路線有著豐富的經(jīng)驗(yàn)，致力于幫助客戶開發(fā)穩(wěn)定低成本且適合大規(guī)模生產(chǎn)的工藝。
（4）設(shè)備的可用性及材質(zhì)與型式的選擇
建立GMP生產(chǎn)車間，在藥品生產(chǎn)過程中通過實(shí)施有效的GMP改造技術(shù)，對(duì)實(shí)際的核心內(nèi)容進(jìn)行車間硬化改進(jìn)，由醫(yī)藥設(shè)計(jì)部門對(duì)實(shí)際的生產(chǎn)水平進(jìn)行明確，確定實(shí)際滿足的GMP生產(chǎn)實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)要求。2010版的GMP大幅提高了對(duì)原料藥特別是無(wú)菌原料藥生產(chǎn)的控制要求，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求也有很大的提高。
在原料藥工藝放大時(shí)需要考慮設(shè)備的可用性，對(duì)于設(shè)備的可用性評(píng)價(jià)應(yīng)注意一下六點(diǎn)：混合狀態(tài)是否滿足工藝要求；反應(yīng)設(shè)備的最小投料溶劑是多少；加熱介質(zhì)是否有溫度指示且可控制在工藝要求的范圍內(nèi)；滴液點(diǎn)的溫度是否可控制（滴液是否達(dá)到足夠的低溫，滴液是否足夠稀釋，滴液位置是否處于攪拌最大處，滴液的分布是否滿足工藝要求等）；反應(yīng)設(shè)備是否做到了工藝要求的清洗和干燥程度；反應(yīng)設(shè)備是否達(dá)到了工藝要求的密封程度。
開始中試放大時(shí)應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考察是否合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。
（5）攪拌器型式與攪拌速度的考查
藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多是非均相反應(yīng)，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在實(shí)驗(yàn)室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質(zhì)的問題表現(xiàn)不明顯，但是在中試放大時(shí)，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對(duì)反應(yīng)規(guī)律的影響，特別是在固－液非均相反應(yīng)時(shí)，要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。
（6）反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究
實(shí)驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素，如放熱反應(yīng)中的加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進(jìn)行深入的試驗(yàn)研究，掌握它們?cè)谥性囇b置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應(yīng)條件。
（7）工藝流程與操作方法的確定
在中試放大階段由于處理物料增加，因而又必需考慮使反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡(jiǎn)化操作。避免投入所有原料后加熱和在沒有攪拌的情況下加熱，且不要將固體投入正在回流或熱的反應(yīng)混合物。這是在小試常見的操作，但在生產(chǎn)中難于實(shí)現(xiàn)。
對(duì)于初次接觸工藝放大的人，可能最大的意外就是所有的操作都需要很長(zhǎng)時(shí)間。重要的是在放大前進(jìn)行所有涉及原料、中間體和產(chǎn)品的穩(wěn)定性評(píng)估。避免反應(yīng)后必須馬上淬滅和分離的反應(yīng)。
（8）原輔材料和中間體的質(zhì)量控制
包括：（1）原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測(cè)定；（2）原輔材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。此外要避免忽視溶劑使用問題，小試中可能會(huì)用到具有良好溶解性、易于蒸餾回收的溶劑。但其中一些是在生產(chǎn)中需要避免的。這包括所有的一類溶劑，閃點(diǎn)低于-18℃的溶劑。
（9）不要忽視潛在的降解反應(yīng)
不要在已知反應(yīng)物降解溫度50℃內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，以免反應(yīng)失控。除了對(duì)放熱反應(yīng)的量熱評(píng)估，可以自加速的降解反應(yīng)也需要考察。這需要附加的實(shí)驗(yàn)，比如絕熱反應(yīng)量熱（ARC）,如果分析認(rèn)為反應(yīng)可能產(chǎn)生潛在的不穩(wěn)定易降解產(chǎn)物，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的量熱實(shí)驗(yàn)。
有些降解反應(yīng)可能進(jìn)行的很慢，通過常規(guī)的測(cè)試無(wú)法辨識(shí)。即使低于引發(fā)溫度，反應(yīng)放熱依然會(huì)以很小的速度增加，等到發(fā)現(xiàn)溫度明顯上升時(shí)，分解反應(yīng)已經(jīng)發(fā)生。
原料藥的制備可以為藥物研發(fā)過程中的藥理毒理研究、制劑和臨床研究提供合格的原料藥，為藥物的質(zhì)量研究提供詳細(xì)信息，因此提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的原料藥制備工藝事關(guān)重大。而建立原料藥GMP生產(chǎn)車間，全面提高原料藥生產(chǎn)車間現(xiàn)場(chǎng)GMP的管理水平，為生產(chǎn)出高質(zhì)量的藥品提供了保障。