脂質(zhì)體中常見(jiàn)注射級(jí)膽固醇輔料的特性和在藥劑學(xué)中的應(yīng)用

脂質(zhì)體中常見(jiàn)的注射級(jí)膽固醇輔料，具體有著怎樣的應(yīng)用呢？本期AVT小編給你好好介紹一下。

高純注射級(jí)膽固醇CHO-HP是一款怎樣的輔料產(chǎn)品？
 1 中文名稱:膽固醇（供注射用）
 2 商品名:CHO-HP  
 3 英文名稱:Cholesterol (for injection)
 4 化學(xué)名稱:膽甾-5-烯-3β-醇
 5 英文化學(xué)名稱:Cholest-5-en-3β-ol
 6 分子式:C₂₇H₄₆O
 7 生產(chǎn)商:日本制造
 8 CAS號(hào):57-88-5
 9 DMF號(hào):24780
 10 EINECS號(hào):200-353-2
 11 備案登記號(hào):F20170000106
 12 級(jí)別:藥用注射級(jí)
 13 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn):USP、EP、CP
 14 用途:脂質(zhì)體膜材、乳化劑
 15 分子量:386.7
 16 保存條件:常溫
 17 注意事項(xiàng):避免強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化性物質(zhì)

注射級(jí)膽固醇有哪些特性？
CHO-HP是在cGMP條件下生產(chǎn)的高純度注射級(jí)藥用輔料，DMF號(hào)：024780，進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)枺篔XFL1100010。是國(guó)內(nèi)唯yi的膽固醇注射級(jí)輔料。與國(guó)內(nèi)慣用的動(dòng)物組織提取法生產(chǎn)膽固醇不同，CHO HP是以羊毛油脂為原料，采用半合成方法制得，純度高（>99%），且不會(huì)有動(dòng)物組織的病毒污染問(wèn)題，在國(guó)際上多個(gè)上市脂質(zhì)體產(chǎn)品中長(zhǎng)期應(yīng)用。

CHO-HP為白色粉末狀固體，室溫下穩(wěn)定性較好，但對(duì)光敏感，因此應(yīng)該避光、封閉保存，保存得當(dāng)，有效期可達(dá)5年。在三氯甲烷中易溶（1g/4.5ml），在乙醚中溶解（1g/2.8ml），在丙酮、乙酸乙酯或石油醚中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶（0.2mg/100ml）。

膽固醇的來(lái)源
藥用膽固醇CHO-HP每年需求量很大，但是，因?yàn)槭嵌嗍中晕镔|(zhì)，合成困難，目前還是采取動(dòng)物組織提取及羊毛脂提取兩種方式獲得。
1、動(dòng)物組織提取
動(dòng)物組織提取法是以新鮮動(dòng)物內(nèi)臟、骨髓及腦為原料，工藝為丙酮提取→乙醇精制→硫酸水解→低溫結(jié)晶→活性炭脫色→多次結(jié)晶。工藝簡(jiǎn)單可行，是目前國(guó)內(nèi)膽固醇的主要生產(chǎn)工藝，然而易受到原料供應(yīng)的限制，且有使產(chǎn)品殘留致病基因的可能。
2、羊毛脂提取
羊毛油脂是羊毛工業(yè)的副產(chǎn)品，羊毛油脂中膽固醇含量較高，約10~15%，且成品低廉來(lái)源豐富，穩(wěn) 定性及安全性高，國(guó)外大部分膽固醇都是以羊毛脂為原料。但羊毛脂中的膽固醇多與羊毛脂酸結(jié)合以酯的形式存在，而且膽固醇類似物很多，所以要得到純品，對(duì)技術(shù)要求很高。通過(guò)皂化工藝使膽固醇游離出來(lái)，皂化得到的膽固醇還含有大量的脫氫膽固醇、二氫膽固醇等類似物，因分子結(jié)構(gòu)相似，性質(zhì)相近，給分離帶來(lái)困難，成為工藝難點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn)。但是，隨著對(duì)藥品安全性的重視，羊毛脂來(lái)源的膽固醇必定會(huì)逐漸取代動(dòng)物內(nèi)臟來(lái)源的膽固醇。

膽固醇在藥劑學(xué)中的應(yīng)用
首先，膽固醇是維生素D等激素合成的起始物質(zhì)，因此可以作為原料使用。
其次，膽固醇可以作為藥用輔料使用，用作乳化劑或者脂質(zhì)體膜成分，給藥途徑包括外用、口服、或者注射。中國(guó)藥典、歐洲藥典、美國(guó)藥典、日本藥典等均收載了多種級(jí)別和來(lái)源的膽固醇。
來(lái)源一、需標(biāo)明具體來(lái)源，如牛腦、脊髓、羊毛脂或者雞蛋
 含量：膽固醇不低于95.0%
 CHOLESTEROL,P1873-1874,European pharmacopoeia 8.0
來(lái)源二、系動(dòng)物器官提取、精制而得
 含量：膽固醇不少于于95.0%
 類別：藥用輔料，乳化劑和軟膏基質(zhì)等
 膽固醇,P540,中國(guó)藥典2015年版四部
來(lái)源三、羊毛脂
 含量：膽固醇99.0-101.0%
 CHOLESTEROL FOR PARENTERAL USE,P1874-1876,European pharmacopoeia 8.0

注射用膽固醇是脂質(zhì)體藥物制劑過(guò)程中的重要輔料。磷脂是構(gòu)成雙分子層的物質(zhì)基礎(chǔ)，理論上，只要有磷脂的存在，就能形成脂質(zhì)體。然而，我們知道，磷脂長(zhǎng)長(zhǎng)的�；�鏈具有非常強(qiáng)的流動(dòng)性，就像海浪中的水草，時(shí)刻處于搖擺狀態(tài)。雖然這種流動(dòng)性賦予了脂質(zhì)體良好的柔韌性和變形性，但同時(shí)，也使得膜的通透性非常高。這就意味著，脂質(zhì)體內(nèi)外的物質(zhì)交換變得非常容易。而當(dāng)脂質(zhì)體用以包載藥物時(shí)，這種過(guò)高的通透性將使得藥物輕易從內(nèi)水相中“逃逸”，載藥量下降。在磷脂中添加少量的膽固醇調(diào)節(jié)膜的流動(dòng)性，是人們從大自然中學(xué)來(lái)的一項(xiàng)技能。生物膜中存在大量的膽固醇，除了承擔(dān)一定的生理功能，更重要的就是參與生物膜的結(jié)構(gòu)功能。如果將構(gòu)成雙分子層的整齊排列的磷脂分子形容成柵欄，膽固醇就像捆綁柵欄的繩索，讓磷脂分子間的結(jié)合更加緊密和牢固，讓脂質(zhì)體更加穩(wěn)定。事實(shí)證明，在制備脂質(zhì)體時(shí)添加30-50%的膽固醇，可以極大的提高脂質(zhì)體的載藥量和穩(wěn)定性。

部分脂質(zhì)體藥物中膽固醇的用量
 

膽固醇在脂質(zhì)體中的應(yīng)用
膽固醇可調(diào)節(jié)磷脂雙分子層膜的流動(dòng)性，使膜通透性降低，減少藥物滲漏。同時(shí)可使脂膜維持一定柔韌性，增強(qiáng)脂質(zhì)體囊泡抗擊外部條件變化的能力，并對(duì)磷脂的氧化有一定保護(hù)作用。

制備普通載藥脂質(zhì)體，膽固醇是必須的添加物，用量一般為CHO:PC=0.3~1（摩爾比）。因PC和藥物的不同，存在膽固醇的zui佳用量。在一定范圍內(nèi)，脂質(zhì)體的粒徑、氧化穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性與膽固醇添加量成正相關(guān)，超出范圍時(shí)，超過(guò)膜負(fù)荷，會(huì)造成部分脂質(zhì)體破裂。另外，膽固醇的添加會(huì)對(duì)膜相變溫度有一定影響，臨界值以內(nèi)使相變溫度降低，臨界值以上，使相變溫度升高。

溫敏脂質(zhì)體有特殊的動(dòng)力學(xué)特征，為了降低相變溫度時(shí)的穩(wěn)定性，迅速釋放藥物，可不添加膽固醇。

制備脂質(zhì)體應(yīng)選用何種膽固醇？
膽固醇可提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，是制備脂質(zhì)體不可或缺的物質(zhì)。

 

脂質(zhì)體多用于注射給藥，所使用膽固醇必須為藥用注射級(jí)輔料。目前國(guó)內(nèi)市售的膽固醇廠家很多，每公斤價(jià)格從數(shù)百元至上萬(wàn)元不等，仔細(xì)對(duì)比就可以發(fā)現(xiàn)，價(jià)格較低的膽固醇大多數(shù)為化工級(jí)或食品級(jí)，不能合法用于供上市脂質(zhì)體。

 

目前，我國(guó)已有批準(zhǔn)文號(hào)的膽固醇均為原料藥，還沒(méi)有藥用輔料級(jí)別的膽固醇。2011年由艾偉拓代理注冊(cè)了注射級(jí)高純度膽固醇，受理號(hào)：JXFL1100010，注冊(cè)類別為藥用輔料，估計(jì)一年后可獲批準(zhǔn)。此膽固醇為日本進(jìn)口，純度高達(dá)99%，歐美上市的脂質(zhì)體中有50%均應(yīng)用了該產(chǎn)品。不同于大多數(shù)從動(dòng)物內(nèi)臟中提取膽固醇的工藝，我司供應(yīng)的膽固醇采用的原料為羊毛脂，因此產(chǎn)品雜質(zhì)相對(duì)較少，是脂質(zhì)體研發(fā)和生產(chǎn)的zui佳選擇。

 

艾偉拓給小伙伴們供應(yīng)的膽固醇產(chǎn)品為高純膽固醇，適合應(yīng)用于脂肪乳及脂質(zhì)體的處方。相較于作為脂肪乳的乳化劑，膽固醇在脂質(zhì)體領(lǐng)域獲得了更加廣的應(yīng)用。作為膜材，其已廣應(yīng)用于上市產(chǎn)品處方，并在多個(gè)臨床階段的脂質(zhì)體項(xiàng)目中得以應(yīng)用，如順鉑脂質(zhì)體Lipoplatino 形成脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)時(shí)，膽固醇嵌插在磷脂雙分子層上，因此可調(diào)節(jié)膜的流動(dòng)性，作用隨溫度的不同而改變。在相變溫度以上，它能使磷脂的脂肪酸鏈運(yùn)動(dòng)性減弱，從而降低磷脂分子的流動(dòng)性;而在相變溫度以下時(shí)，則可通過(guò)阻止磷脂脂肪酸鏈的相互作用，緩解低溫引起的磷脂分子流動(dòng)性劇烈下降。

 

以代表產(chǎn)品為例，膽固醇在處方及工藝中的用法如下:
1、兩性霉素B脂質(zhì)體注射液(Amb i some，1990)
 

 適應(yīng)癥:嚴(yán)重的深度真菌感染。
 膽固醇用法:與磷脂和藥物一起溶于有機(jī)溶劑，旋蒸、抽真空制膜。

2、多柔比星脂質(zhì)體注射液(Doxil, 1995)
 

 適應(yīng)癥:晚期卵巢癌、多發(fā)性骨髓癌以及HIV并發(fā)的卡波西肉瘤。
 膽固醇用法:注入法，與磷脂一起溶于有機(jī)溶劑，快速攪拌條件下緩慢勻速注入適當(dāng)濃度的硫酸銨溶液。

3、布比卡因脂質(zhì)體注射液(Exparel, 2011)
 

 適應(yīng)癥:術(shù)后局部鎮(zhèn)痛，上肢手術(shù)局部麻醉。
 膽固醇用法:與磷脂--起溶于有機(jī)溶劑，快速剪切條件下與含有布比卡因的水溶液混合、乳化形成初乳。
 對(duì)注射級(jí)膽固醇CHO-HP感興趣的小伙伴不妨一試！