案例分享：腸道疾病研究中新型工具——腸道類器官技術(shù)

2020 年 7 月 29 日，以色列希伯來(lái)大學(xué)的 Yinon Ben-Neriah 團(tuán)隊(duì)在 Nature 上發(fā)表了題為《The gut microbiome switches mutant p53 from tumour-suppressive to oncogenic》 的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群可將突變型p53基因從促癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)橐职┗�因�?br />
為了研究突變的p53在小鼠腸道腫瘤模型中的作用，研究者將突變的p53引入了由Csnk1a1缺失或ApcMin突變引起的WNT驅(qū)動(dòng)的腸癌小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)突變的p53在兩種WNT驅(qū)動(dòng)的小鼠癌癥模型中均表現(xiàn)出兩種相反的效應(yīng)：抑制近端腸道(微生物較少)的腫瘤發(fā)生，但增強(qiáng)遠(yuǎn)端腸道(微生物密集)的腫瘤發(fā)生。研究者通過(guò)使用抗生素消除了小鼠的腸道菌群，在p53突變體的小鼠腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)，抗生素處理消除了在結(jié)腸和回腸中的不典型增生，且WNT 的激活也減少，從而提示腸道菌群對(duì)抗 p53 突變體介導(dǎo)的 WNT 抑制作用，從而促進(jìn)遠(yuǎn)端腸癌的發(fā)生。

研究人員推測(cè)存在于遠(yuǎn)端腸道中的特定細(xì)菌代謝物可能具有消除p53突變體的WNT抑制作用的潛力，為了驗(yàn)證這一推測(cè)研究者通過(guò)用與腫瘤發(fā)生相關(guān)的代謝物處理p53突變體的腸癌類器官來(lái)進(jìn)行篩選，最終發(fā)現(xiàn)只有沒(méi)食子酸(源自腸道菌群的單一代謝物)可顯著增加類器官的增殖能力和WNT活性。在該研究中，研究者使用腸癌類器官模型作為篩選改變p53突變功能的菌群代謝物，為該機(jī)制的研究提供證據(jù)。
 

腸道腫瘤類器官在沒(méi)食子酸連續(xù)處理9天或先在沒(méi)食子酸處理5天后移除沒(méi)食子酸的免疫熒光圖

5.體外Wnt信號(hào)調(diào)控機(jī)制研究

2020年1月 Madelon M Maurice團(tuán)隊(duì)在Trends Cell Biol雜志上發(fā)表了一篇題為《Wnt Signaling in 3D: Recent Advances in the Applications of Intestinal Organoids》的綜述，該文章總結(jié)了Wnt信號(hào)通路在腸道類器官中的最近研究進(jìn)展。研究人員回顧了如何使用成體干細(xì)胞和患者衍生的類器官來(lái)研究Wnt/b-catenin信號(hào)通路及其在組織穩(wěn)態(tài)和癌癥中的調(diào)控。

2020年3月，意大利特倫托大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)中心的 Andrea Lunardi團(tuán)隊(duì)在Trends Endocrinol Metab雜志上發(fā)表了題為《Intestinal Organoids: A Tool for Modelling Diet–Microbiome–Host Interactions》的綜述，主要內(nèi)容包含四大部分1) 飲食、微生物菌群和腸道微生物代謝物介紹；2) 腸道類器官培養(yǎng)揭示了植物化學(xué)物質(zhì)在組織穩(wěn)態(tài)和疾病中的作用；3) 探討了腸道上皮微生物對(duì)腸道結(jié)構(gòu)和功能的影響；4) 評(píng)估了腸道類器官對(duì)微生物和微生物代謝物相互作用的響應(yīng)策略：從整體組織到單細(xì)胞。腸道類器官具有足夠的復(fù)雜性來(lái)模擬生理以及病理的飲食-微生物-宿主條件，有助于闡明其相互作用的機(jī)制，并將為理解和治療胃腸道疾病打開(kāi)新的可能性。

起源于腸道干細(xì)胞的腸道類器官，因其相對(duì)容易獲得，培養(yǎng)周期短，可傳代、凍存并保持穩(wěn)定遺傳，并且可以模擬人體腸道的真實(shí)生理反應(yīng)，已廣泛應(yīng)用于腸衰竭研究、創(chuàng)傷修復(fù)、病毒研究、腸道干細(xì)胞調(diào)控機(jī)制研究和腸道微生物研究等多個(gè)領(lǐng)域。然而將腸道類器官應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)治療，仍然有很多問(wèn)題亟需解決，例如如何在腸道類器官中引入血管，如何與免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)建立連接等等。隨著類器官技術(shù)的不斷發(fā)展，科學(xué)家已逐漸將類器官技術(shù)與組織工程學(xué)、材料學(xué)、生物物理學(xué)等多種領(lǐng)域結(jié)合起來(lái)，這加速了腸道類器官研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的進(jìn)程，或許不久的將來(lái)我們就可以看到應(yīng)用腸道類器官技術(shù)治療多種腸道疾病。