梳理|NK細(xì)胞免疫療法在研企業(yè)（中）

在上一篇（文章回顧請(qǐng)戳這里：梳理|NK細(xì)胞免疫療法在研企業(yè)（一））中，我們梳理了十家NK細(xì)胞療法在研企業(yè)，今天我們一同關(guān)注剩余十二家的研究情況。閑話不多敘，直接看后文。

十一、 Artiva Biotherapeutics
成立于2019年，位于美國(guó)圣地亞哥，是一家私人生物技術(shù)公司，致力于開(kāi)發(fā)用于治療血液系統(tǒng)癌癥或?qū)嶓w瘤的現(xiàn)成的同種異體NK細(xì)胞療法。2021年1月28日，Artiva Biotherapeutics宣布與默克公司達(dá)成獨(dú)家全球合作和許可協(xié)議，以開(kāi)發(fā)候選CAR-NK細(xì)胞療法，交易額將高達(dá)4500萬(wàn)美金。其在研產(chǎn)品包括AB-101、AB-201、AB-MK-001、AB-MK-001等。

圖| Artiva Biotherapeutics研管線（來(lái)自其官網(wǎng)）

十二、 Cytovia Therapeutics
成立于2019年，是一家致力于開(kāi)發(fā)NK細(xì)胞免疫療法的新興生物制藥公司。Cytovia已獲得多項(xiàng)先進(jìn)技術(shù)，包括用于NK細(xì)胞治療的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)平臺(tái)、基因編輯的嵌合抗原受體(CAR)以增強(qiáng)對(duì)NK細(xì)胞的靶向性、以及NK engager多功能抗體，圍繞iPSC來(lái)源的CAR-NK細(xì)胞治療項(xiàng)目，Cytovia目前有7個(gè)，都處于臨床前階段，靶點(diǎn)包括EGFRvIII/EGFR、GPC3、CD38。同時(shí)，Cytovia積極尋求合作伙伴，如美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國(guó)家癌癥研究所、CytoImmune Therapeutics、美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）和紐約干細(xì)胞基金會(huì)等，試圖整合各個(gè)技術(shù)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)，加速項(xiàng)目進(jìn)程。例如，2020年1月，Cytovia和UCSF達(dá)成了一項(xiàng)為期3年的研究合作關(guān)系，利用精確基因編輯技術(shù)（CRISPR/Cas9 ），以提高NK細(xì)胞或CAR-NK細(xì)胞的性能、安全性和持久性 。
 

 圖| Cytovia Therapeutics研管線（來(lái)自其官網(wǎng)）

十三、 ONK Therapeutics
成立于2015年，位于愛(ài)爾蘭戈?duì)栱f，是一家現(xiàn)貨型NK細(xì)胞療法生物技術(shù)公司，致力于優(yōu)化血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤的下一代雙靶點(diǎn)NK細(xì)胞療法。該公司利用自己獨(dú)特的死亡受體（DR5）TRAIL變體聯(lián)合CD19或CD38，TRAIL激活死亡受體途徑，除了CAR介導(dǎo)的顆粒酶殺傷外，還能再次增加對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用。目前有4個(gè)在研項(xiàng)目，用于治療血液病或?qū)嶓w瘤 。
 

圖| ONK Therapeutics研管線（來(lái)自其官網(wǎng)）

十四、 Zelluna Immuotherapy
成立于2016年，位于挪威奧斯陸，是一家私人生物制藥公司，致力于開(kāi)發(fā)T細(xì)胞受體（TCR）指導(dǎo)的自然殺傷（NK）細(xì)胞免疫療法治療實(shí)體瘤。該公司將廣泛的TCR目標(biāo)范圍與同種異體NK細(xì)胞的功效相結(jié)合，以產(chǎn)生用于治療實(shí)體癌的TCR-NK產(chǎn)品，該公司獨(dú)特的專有技術(shù)平臺(tái)可使工程N(yùn)K細(xì)胞表達(dá)所需的TCR和CD3，CD3構(gòu)成了通過(guò)TCR進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵要素，可基于TCR的特異性靶向殺死癌細(xì)胞，或根據(jù)固有的NK細(xì)胞識(shí)別殺死癌細(xì)胞。2019年11月，首次披露其候選藥物ZI-H04——新型的靶向hTERT的基于MHC II類限制TCR的細(xì)胞療法，用于實(shí)體瘤治療。

十五、 Indapta Therapeutics
成立于2017年，位于美國(guó)舊金山的一家生物技術(shù)公司，致力于研發(fā)現(xiàn)成的同種異源FcRγ缺陷型自然殺傷（G-NK）細(xì)胞療法治療多種類型的癌癥。當(dāng)單克隆抗體與腫瘤靶細(xì)胞和G-NK細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合后，釋放出比常規(guī)NK細(xì)胞更多的免疫刺激細(xì)胞因子和殺傷細(xì)胞酶，直接殺傷腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

十六、 Affimed Therapeutics
成立于2000年，位于德國(guó)海德堡，是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于癌癥免疫療法研究，候選產(chǎn)品也是以腫瘤免疫領(lǐng)域?yàn)橹�。Affimed公司開(kāi)發(fā)的ROCK(重定向優(yōu)化細(xì)胞殺傷)技術(shù)平臺(tái)能夠快速發(fā)掘同時(shí)與NK/T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合的多特異性抗體，抗體通過(guò)與NK/T細(xì)胞表面的特定抗原和腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合，將NK/T細(xì)胞招募到腫瘤細(xì)胞附近，促進(jìn)其殺傷作用。Affimed還擁有獨(dú)特的新一代多特異性抗體技術(shù)——串聯(lián)多抗TandAbs，能通過(guò)結(jié)合CD14A（FcyRlllA）招募NK細(xì)胞，提高特異性和溶瘤效果 。
 

圖|Affimed Therapeutics NK細(xì)胞療法研管線（來(lái)源Affimed官網(wǎng)）

十七、 GT Biopharma
位于美國(guó)加利福尼亞州，是一家臨床階段免疫腫瘤的生物科技公司，于2021年2月11日上市，致力于基于其特有的三特異性NK細(xì)胞結(jié)合 (TriKE)平臺(tái)和四特異性NK細(xì)胞結(jié)合 (TetraKEs)平臺(tái)開(kāi)發(fā)腫瘤免疫創(chuàng)新療法。基于TriKE平臺(tái)的候選產(chǎn)品是一種蛋白質(zhì)免疫結(jié)合器，與NK細(xì)胞結(jié)合，并以腫瘤細(xì)胞為靶點(diǎn)，而同一種TriKE蛋白會(huì)刺激NK細(xì)胞生長(zhǎng)因子IL-15，從而顯著增加針對(duì)腫瘤免疫治療的細(xì)胞數(shù)量。這有可能成為一種現(xiàn)成的治療方法，這將在成本和效率上是革命性發(fā)展。2019年10月22日，明尼蘇達(dá)大學(xué)公布了TriKE殺死非小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞的結(jié)果。GTB-3550是該公司首個(gè)三特異性NK細(xì)胞Engager (TriKE™)候選產(chǎn)品，最初用于治療AML。GTB-3550是一種單鏈、三特異性的scFv重組融合蛋白偶聯(lián)物，由抗CD16和抗CD33抗體重鏈和輕鏈的可變區(qū)域以及一種改良的IL-15組成。NK細(xì)胞因子刺激IL-15并提供自我維持的信號(hào)，激活NK細(xì)胞，增強(qiáng)其殺傷能力。

圖| GT Biopharma研管線（來(lái)源其官網(wǎng)）
 

十八、 Glycostem Therapeutics
成立于2007年，位于荷蘭北布拉班特省，致力于開(kāi)發(fā)干細(xì)胞衍生的 NK 細(xì)胞并將其作為抗癌藥物，該公司開(kāi)展了多種 NK 細(xì)胞療法的開(kāi)發(fā)管線。oNKord ® 是公司正在開(kāi)發(fā)中的用于輸注的NK細(xì)胞制劑，用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤，產(chǎn)品代號(hào)為GTA002。為近一步綜合發(fā)展布局了 CAR-NK細(xì)胞與TCR-NK 細(xì)胞領(lǐng)域，如viveNKTM，主要包括GTA102、GTA103、GTA104、GTA201四款產(chǎn)品，其中針對(duì)直腸癌與白血病的CAR-NK 產(chǎn)品研發(fā)已進(jìn)行到臨床前研究階段，針對(duì)惡性膠質(zhì)瘤的CAR-NK產(chǎn)品處在早期開(kāi)發(fā)階段，而TCR-NK 產(chǎn)品正處于早期開(kāi)發(fā)階段。
 

圖 | Glycostem Therapeutics研發(fā)管線（來(lái)源其官網(wǎng)）

十九、 Kyowa Kirin
成立于1907年，是一家聚焦腫瘤學(xué)、腎病學(xué)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫學(xué)等核心治療領(lǐng)域的綜合性日本藥企，擁有可增強(qiáng) ADCC 作用從而提高 NK 細(xì)胞療法療效的藥物Mogamulizumab。Mogamulizumab是典型的 Fc 端優(yōu)化的抗體。于2012 年 3 月 30 日獲日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)上市，是一種人源化 CC 趨化因子受體 4（CCR4）單克隆抗體，而 CCR4 表達(dá)于包括 兩種皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）在內(nèi)的某些血液腫瘤白細(xì)胞，所以 Mogamulizumab 可用于復(fù)發(fā)或難治型 CCR4 陽(yáng)性的成人 T 細(xì)胞白血病/淋巴瘤的治療。2018 年 8 月 8 日獲 FDA 批準(zhǔn) Mogamulizumab 用于CTCL任意一種亞型的成人患者的治療，同時(shí)也是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療 Sezary 綜合征（SS）的藥物。

二十、 Fortress Biotech
成立于2006年，前身為Coronado Biosciences，總部位于美國(guó)紐約，是一家針對(duì)自體免疫疾病及癌癥開(kāi)發(fā)創(chuàng)新免疫療法制劑的生物制藥公司。該公司 NK 細(xì)胞療法產(chǎn)品 CNDO-109 于 2017 年開(kāi)始臨床1/2期試驗(yàn)。CNDO-109可活化免疫系統(tǒng)、自然殺傷細(xì)胞，激活NK凍融活性影響更小。NK細(xì)胞的激活需要 Priming signal 和 Triggering signal 兩個(gè)信號(hào)，而對(duì)NK細(xì)胞耐受的腫瘤細(xì)胞往往只提供 Triggering signal，這種情況下NK的激活還需要外來(lái)的 Priming signal。一般會(huì)使用 IL2、IL15或CNDO-109來(lái)進(jìn)行 NK細(xì)胞的激活，其中 Fortress Biotech 所選擇的CNDO-109相較于IL2與 IL15可以使NK細(xì)胞在凍融之后仍然保存活性，從而方便 NK 細(xì)胞產(chǎn)品的儲(chǔ)存與運(yùn)輸。然而，最近四年該公司尚未公開(kāi)披露CNDO-109后續(xù)進(jìn)展。

二十一、 Gamida Cell
成立于1999年，總部位于以色列耶路撒冷，是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于開(kāi)發(fā)一系列細(xì)胞療法治療癌癥、嚴(yán)重血液病。該公司利用煙酰胺（NAM）技術(shù)開(kāi)發(fā)MAN-NK候選產(chǎn)品GDA-201，這是一種先天NK細(xì)胞免疫療法，結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)抗體療法可用于治療血液腫瘤和實(shí)體瘤。與靶向抗體結(jié)合使用時(shí)，GDA-201顯示出更強(qiáng)的細(xì)胞毒性或增強(qiáng) ADCC。2020年12月，該公司在美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）第62屆年會(huì)上公開(kāi)披露GDA-201具有良好的耐受性，在1期臨床研究中未觀察到劑量限制性毒性，另外，GDA-201在非霍奇金淋巴瘤患者中表現(xiàn)出優(yōu)良的臨床療效。

二十二、 Senti Bio
成立于2016年，總部位于美國(guó)加利福尼亞州，是一家專攻人體細(xì)胞改造的生物技術(shù)公司。Senti Bio的同種異體CAR NK細(xì)胞候選產(chǎn)品SENTI-301利用利用合成生物學(xué)設(shè)計(jì)“基因電路”，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，驅(qū)動(dòng)腫瘤微環(huán)境重塑，從而提高抗腫瘤功效。Senti的合成生物學(xué)平臺(tái)可實(shí)現(xiàn)多種有效載荷的優(yōu)化表達(dá)，并具有調(diào)節(jié)有效載荷以優(yōu)化治療功效和安全性的能力。

表：NK細(xì)胞療法海外研發(fā)公司及在研產(chǎn)品匯總 （根據(jù)公開(kāi)資料整理）

“-”：尚未披露；GBM: 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；AML: 急性髓系白血��；MM:多發(fā)性骨髓瘤；HCC: 肝細(xì)胞癌；MDS: 骨髓增生異常綜合癥；CTCL：皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。

以上就是聚焦于NK細(xì)胞腫瘤免疫的國(guó)外企業(yè)的研發(fā)情況，如果有遺漏，請(qǐng)?jiān)诹粞灾醒a(bǔ)充，下篇我們將繼續(xù)介紹國(guó)內(nèi)相關(guān)研發(fā)企業(yè)的情況。

北京同立海源生物自主研發(fā)的AMMS®NK細(xì)胞培養(yǎng)試劑盒套裝，國(guó)內(nèi)首款通過(guò)美國(guó)FDA DMF II類備案，備案號(hào)DMF 035588。該款試劑盒采用自體外周血或臍血細(xì)胞中分離得到的單個(gè)核細(xì)胞，經(jīng)體外操作使NK細(xì)胞活化擴(kuò)增，最終得到高純度高效應(yīng)的NK細(xì)胞。經(jīng)過(guò)大量的測(cè)試數(shù)據(jù)表明，該款試劑盒處于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先地位。
 

關(guān)于同立海源生物
北京同立海源生物科技有限公司，專業(yè)從事真核表達(dá)平臺(tái)GMP級(jí)重組蛋白、細(xì)胞培養(yǎng)試劑盒、藥物靶點(diǎn)蛋白和IVD體外診斷原料等研發(fā)生產(chǎn)的國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)，產(chǎn)品覆蓋大量生物制藥、細(xì)胞治療研究、細(xì)胞儲(chǔ)存、IVD體外診斷等多領(lǐng)域的客戶。公司技術(shù)平臺(tái)可承接免疫細(xì)胞和干細(xì)胞委托制備、重組蛋白定制、抗體設(shè)計(jì)研發(fā)、抗體人源化改造、蛋白純化及去除內(nèi)毒素、委托凍干制劑、委托灌裝、委托培養(yǎng)基配制生產(chǎn)等多種生物工程項(xiàng)目。