徠卡顯微成像技術(shù)在健康藥物研發(fā)過(guò)程中的應(yīng)用

徠卡顯微成像技術(shù)為健康藥物研發(fā)注入原動(dòng)力

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)迅速發(fā)展，人們生活水平提高，健康問(wèn)題也得到人們?cè)絹?lái)越的關(guān)注。提高醫(yī)療水平對(duì)保障人民健康大有裨益，然而醫(yī)療水平的提高離不開(kāi)對(duì)已有藥物的深入研究和新型藥的研發(fā)。

藥學(xué)研究（Pharmaceutical Research）主要任務(wù)是提供更有效的藥物和提高藥物質(zhì)量，保證用藥安全，使病患得以傷害最小、效益最大的方式治療或治愈疾病。藥學(xué)研究大致分為藥理學(xué)、藥學(xué)化學(xué)、藥劑學(xué)，藥物分析學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)，天然藥物，中藥學(xué)等幾個(gè)方面，主要結(jié)合化學(xué)、材料學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、植物學(xué)、醫(yī)學(xué)等研究背景，旨在尋找藥物靶點(diǎn)，合成新藥物、明確藥物作用機(jī)制，提高藥物的安全性有效性，明確藥物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化規(guī)律，增加臨床用藥的順應(yīng)性等。

藥學(xué)研發(fā)工作流程

藥物的研發(fā)流程主要為：藥物發(fā)現(xiàn)——臨床前研究——臨床研究——審查及批準(zhǔn)。有研究表明，將一種藥物推向市場(chǎng)的時(shí)間約為12~15年，而所消耗的成本約超過(guò)25億美元。鑒于這些藥物大多數(shù)都在早期開(kāi)發(fā)中失敗，因此藥物研發(fā)初期技術(shù)手段的精準(zhǔn)性尤為重要。
 

藥學(xué)研發(fā)工作流程

藥學(xué)研究熱點(diǎn)

目前藥學(xué)領(lǐng)域的研究通常與醫(yī)學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、計(jì)算和合成化學(xué)、生物信息學(xué)、生物分析化學(xué)等多學(xué)科相結(jié)合。主要研究熱點(diǎn)包括藥物篩選、藥物靶點(diǎn)篩選、藥物設(shè)計(jì)與合成、藥理學(xué)研究、藥物載體研究、靶向藥物研究、大分子藥物的研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、中藥學(xué)研究等。
 

藥學(xué)研究熱點(diǎn)

 --靶向藥物
隨著“精準(zhǔn)醫(yī)療”計(jì)劃的啟動(dòng)，當(dāng)代藥物設(shè)計(jì)也隨之進(jìn)入精準(zhǔn)靶向藥物分子時(shí)代，藥物或其載體能瞄準(zhǔn)特定的病變部位，并在目標(biāo)部位蓄積或釋放有效成分。由于其特點(diǎn)廣泛應(yīng)用在抗腫瘤藥物研究中，根據(jù)抗腫瘤靶向藥物的來(lái)源、作用機(jī)制可分為小分子靶向藥物和抗體靶向藥物兩大類。

--耐藥性
靶向藥物的普遍問(wèn)題在于，使用一段時(shí)間后會(huì)產(chǎn)生耐藥性，即一定時(shí)間后藥物不再有效，需要更換下一代藥物。耐藥的機(jī)制復(fù)雜多樣，一般是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生新的突變，致使靶點(diǎn)作用失效。因此耐藥性的相關(guān)研究一直是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

--藥代動(dòng)力學(xué)
藥物在體內(nèi)生理過(guò)程的一門(mén)學(xué)科，包括藥物及其代謝的吸收、分布、代謝和排泄的隨時(shí)間變化過(guò)程，應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理和數(shù)學(xué)處理方法對(duì)這一過(guò)程的定量描述。這其中藥物代謝途徑也會(huì)涉及很多臟器的研究，如肝、腎、腸道等等。

--中藥活性成分
中藥大多是天然植物，其中的成分少則幾十種，多則幾百種，而且一種中藥的藥效往往只與其中的幾種有效成分有關(guān)。中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，既表現(xiàn)在療效上的有效成分，要求能夠?qū)χ兴幹械挠行С煞诌M(jìn)行提取分析�，F(xiàn)今中醫(yī)藥界的焦點(diǎn)問(wèn)題是闡明中藥中的有效成分，這是探索中藥的核心問(wèn)題，是保證中藥質(zhì)量安全的基礎(chǔ)，也是未來(lái)中藥的發(fā)展方向。 藥物靶點(diǎn)篩選解決方案
靶向發(fā)現(xiàn)和特征鑒定是從發(fā)現(xiàn)可能的治療靶點(diǎn)（基因/蛋白質(zhì)）的功能及其在疾病中的作用開(kāi)始。靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)之后是靶點(diǎn)所涉及的分子機(jī)制的研究。
 

藥物靶點(diǎn)篩選解決方案

靶向發(fā)現(xiàn)和特征 鑒定是從發(fā)現(xiàn)可能的治療靶點(diǎn)（基因/蛋白質(zhì)）的功能及其在疾病中的作用開(kāi)始。靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)之后是靶點(diǎn)所涉及的分子機(jī)制的研究。
 

靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)途徑

基于CRISPR/Cas9技術(shù)的藥學(xué)研究作用基因的篩選和定點(diǎn)編輯，對(duì)于藥物靶點(diǎn)進(jìn)行篩選并結(jié)合高內(nèi)涵進(jìn)行驗(yàn)證。
 

靶點(diǎn)篩選及驗(yàn)證方法
 

要評(píng)估具有潛在藥物用途的大量化合物，需要借助先進(jìn)的技術(shù)手段和精密高效的儀器，可以采用徠卡寬場(chǎng)多款產(chǎn)品及高內(nèi)涵篩選系統(tǒng)。通過(guò)專用的高速一體化的硬件以及高通量軟件模塊為您提供支持�？焖儆行У胤治黾�(xì)胞的報(bào)告基因表達(dá)，分子定位，細(xì)胞分化等，鑒定和表征藥物靶點(diǎn)。

活細(xì)胞智能成像系統(tǒng)——PAULA
--可放置在培養(yǎng)箱內(nèi)的實(shí)時(shí)成像設(shè)備
--具備相差及熒光模塊
--一鍵式計(jì)算細(xì)胞密度、轉(zhuǎn)染效率等
--具備審計(jì)功能，便于細(xì)胞數(shù)據(jù)管理及記錄

M系列編碼型體視顯微鏡
--編碼型顯微鏡——確保測(cè)量數(shù)據(jù)準(zhǔn)確
--全復(fù)消色差校正變倍光學(xué)器——出色的圖像質(zhì)量
--人體工學(xué)的顯微鏡——提高用戶生產(chǎn)率
--Leica M205 FusionOptics融合光學(xué)技術(shù)——獲得高分辨率的同時(shí)有高精深與拔群的光學(xué)表現(xiàn)
 

研究級(jí)正置顯微鏡——DM4B、DM6B
--具備明場(chǎng)、熒光及DIC模塊，及智能化自動(dòng)切換模式及自動(dòng)光強(qiáng)調(diào)節(jié)
--滿足藥物處理前后，組織病理切片、免疫組織化學(xué)染色、免疫熒光染色等毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的檢測(cè)要求
 

 

研究級(jí)倒置顯微鏡DMi8
--工作距離長(zhǎng)，操作空間靈活，適配多種器皿
--配置靈活可搭載活細(xì)胞系統(tǒng)進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間細(xì)胞耐藥機(jī)制研究
--自適應(yīng)焦面控制系統(tǒng)，避免加藥產(chǎn)生的焦面漂移
--CRISPR-Cas9胚胎顯微注射，提供穩(wěn)定、靈活以及用于細(xì)胞可視化的各種反差觀察方法
 

高內(nèi)涵活細(xì)胞成像系統(tǒng)——THUNDER
--高分辨——測(cè)量分析：細(xì)胞計(jì)數(shù)、熒光定量、2D3D測(cè)量
--快速度——動(dòng)態(tài)測(cè)量，三維時(shí)間序列
--廣應(yīng)用——掃描深度達(dá)，不挑器皿
--低光毒——活細(xì)胞、活體成像 
 

 

藥理學(xué)研究解決方案

找到先導(dǎo)化合物后，藥物開(kāi)發(fā)就會(huì)從臨床前研究開(kāi)始，研究人員將基于疾病關(guān)聯(lián)的細(xì)胞模型，利用生物活性分子、蛋白質(zhì)相互作用，信號(hào)通路分析、基因功能分析、遞藥機(jī)制以及代謝動(dòng)力學(xué)來(lái)驗(yàn)證解析藥物作用機(jī)理。您可以設(shè)計(jì)作用于特定細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)或代謝途徑的化學(xué)物質(zhì)和分子，通過(guò)使用熒光蛋白突出顯示在細(xì)胞生理過(guò)程，藥物的作用機(jī)制。
 

藥理學(xué)研究方向


藥理學(xué)成像難點(diǎn)

從基本的細(xì)胞和組織培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)到活細(xì)胞共聚焦成像，徠卡的解決方案套件可為您當(dāng)今的需求和預(yù)算提供所需的簡(jiǎn)便性和靈活性。指導(dǎo)您逐步解決復(fù)雜的分析任務(wù)的同時(shí)，還通過(guò)硬件和軟件自動(dòng)化提供最大的可重復(fù)性。

STELLARIS STED納米級(jí)超高分辨共聚焦顯微鏡平臺(tái)
--純光學(xué)超高分辨率技術(shù)
--TauSTED：利用STED與熒光壽命結(jié)合，可顯著減少光毒性，獲得超越傳統(tǒng)STED的成像分辨率，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間的活細(xì)胞超高分辨率成像
--可對(duì)納米級(jí)藥物進(jìn)行載體成像
 

STELLARIS 8 FALON快速熒光壽命成像系統(tǒng)
--利用熒光壽命成像的強(qiáng)大性能來(lái)研究細(xì)胞生理學(xué)并探索活細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的功能成像平臺(tái)
--快速電子部件和FLIM組件，高速HyDs比傳統(tǒng)FLIM系統(tǒng)快10倍
--成分分離，去除組織背景--非染色樣品區(qū)分不同結(jié)構(gòu)
--細(xì)胞代謝狀態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)--蛋白與蛋白之間的相互作用研究
 

STELLARIS 8 DIVE多光子顯微鏡
--一款檢測(cè)廣譜可調(diào)的多光子顯微鏡
--在整個(gè)可見(jiàn)光光譜（380~800nm）范圍內(nèi)自由調(diào)節(jié)探測(cè)范圍
--新型可變擴(kuò)束鏡（VBE）——實(shí)現(xiàn)分辨率與深度之間的平衡優(yōu)化/提供多色焦平面校正
--結(jié)合疾病動(dòng)物模型，在體水平進(jìn)行藥效學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)研究
--在體追蹤新型藥物載體
 

 

藥效驗(yàn)證解決方案

在確定藥物作用機(jī)制后，將進(jìn)行藥物的藥效以及毒性研究，檢驗(yàn)藥物在有機(jī)體內(nèi)，確定能檢測(cè)到治療效果的最低濃度與未達(dá)到毒性作用的最高濃度劑量范圍。將利用包括動(dòng)物或人類的細(xì)胞系，以及如小鼠、大鼠等活體模式生物，進(jìn)行體外體內(nèi)的藥效驗(yàn)證，以確定藥物的功效和安全性。
 

藥效學(xué)驗(yàn)證方法


根據(jù)所觀察的樣品尺寸選擇正確觀察方式

難點(diǎn)一：如何精準(zhǔn)取材
除了通過(guò)成像來(lái)研究藥物在組織中的分布，很多時(shí)候還需要知道組織中不同的細(xì)胞藥物含量及分子狀態(tài)、受藥物影響后細(xì)胞的基因表達(dá)情況、特定蛋白群體的表達(dá)量，這需要對(duì)特定細(xì)胞通過(guò)定量PCR、核酸測(cè)序、蛋白芯片、液相色譜或者質(zhì)譜等方法分析，難點(diǎn)在于如何準(zhǔn)確提取到特定細(xì)胞而不混入其它細(xì)胞，干擾測(cè)量結(jié)果。 

激光顯微切割系統(tǒng)
--專利激光切割技術(shù)，無(wú)需移動(dòng)樣品，靈活精準(zhǔn)
--專利重力非接觸收集，無(wú)污染，配備自動(dòng)高通量切割及收集模式
--采用獨(dú)特的激光設(shè)計(jì)和易用的動(dòng)態(tài)軟件，干凈、高效的切割目標(biāo)物邊緣，且目標(biāo)物無(wú)需接觸激光，不受影響
--分離特定的單個(gè)染色體、細(xì)胞
--進(jìn)行精準(zhǔn)細(xì)胞的RNA、DNA、蛋白質(zhì)提取和分析

難點(diǎn)二：冷凍透射電鏡制樣
難點(diǎn)在于保持樣品狀態(tài)良好，無(wú)擠壓形變，無(wú)冰晶污染。 

投入冷凍儀GP2
--環(huán)境室濕度和溫度可控
--單面或多面平行吸附，確保載網(wǎng)冰層厚度均勻
--二次冷凍劑快速冷凝液化系統(tǒng)，保證樣品冷凍溫度安全，節(jié)約二次冷凍劑用量
--儀器烘烤功能，長(zhǎng)期維持儀器高性能、高精密狀態(tài)

難點(diǎn)三：常規(guī)掃描電鏡制樣

常規(guī)掃描三件套 EM TP -EMCPD300 -EMACE600

EM TP（Automated Tissue Processor）
--自動(dòng)化的處理樣品固定、脫水、滲透等過(guò)程，適用于各種電鏡和光鏡實(shí)驗(yàn)
--在樣品處理過(guò)程中，可精確控制溫度，保持每個(gè)試劑穩(wěn)定環(huán)境的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)高樣品通量，確保樣品高質(zhì)量處理 EM CPD300（Critical Point Dryer）
--全自動(dòng)化臨界點(diǎn)干燥儀，一鍵化控制全流程，最大化減少用戶干預(yù)時(shí)間--結(jié)合填充概念，以減少CO2消耗量及樣品處理過(guò)程和樣品處理質(zhì)量 EM ACE600（High Vacuum Coater）
--第一款全自動(dòng)觸摸式鍍膜儀，真空度可達(dá)10-6mbar，在樣品上噴涂精細(xì)的碳或金屬膜層，以便在電鏡下成像
--EM ACE600噴涂的納米膜層可以使樣品導(dǎo)電，保護(hù)其免受電子束損傷，并提高信噪比。薄而導(dǎo)電的圖層甚至可以分析DNA等非常細(xì)小的特征 
 

EM TP組織處理機(jī)

EM CPD300臨界點(diǎn)干燥儀


EM ACE600高真空鍍膜儀

徠卡顯微成像系統(tǒng)擁有豐富的藥學(xué)研究相關(guān)的顯微成像解決方案和業(yè)界領(lǐng)先的技術(shù)創(chuàng)新。我們使產(chǎn)品、實(shí)驗(yàn)、應(yīng)用有機(jī)結(jié)合，更好的滿足廣大藥學(xué)科研工作者的研究需求。我們從蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)解析，到微生物/細(xì)胞器等超微結(jié)構(gòu)可視化成像檢測(cè)，到細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)位置分布可視化成像檢測(cè)，到模式生物線蟲(chóng)、果蠅、斑馬魚(yú)、小鼠、大鼠、猴的離體或在體可視化成像檢測(cè)都提供了專業(yè)的成像解決方案。旨在助力藥學(xué)科學(xué)研究，幫助高端生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)平臺(tái)的建設(shè)，加快開(kāi)發(fā)基于新結(jié)構(gòu)、新靶點(diǎn)、新機(jī)制的原研藥物，推進(jìn)改良型新藥上市，為我國(guó)乃至世界患者帶來(lái)更安全有效的藥物。