肥胖癥的重要藥物靶向 MC4R
認識肥胖癥 (Obesity)
■ 肥胖癥
肥胖癥被列為導(dǎo)致疾病負擔的十大危險因素之一，也是目前最嚴重的公共衛(wèi)生問題之一。肥胖癥，是指異�；蜻^多的脂肪堆積，是一種包括遺傳和環(huán)境因素在內(nèi)的多種因素相互作用引起的慢性代謝性疾病。
據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO) 統(tǒng)計，自 1975 年以來，世界肥胖人數(shù)已增長近三倍。肥胖癥以及與肥胖癥有關(guān)疾病的發(fā)病率在不斷上升，這引起了廣泛的重視。2003 年，我國衛(wèi)生部發(fā)布《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南 (試行) 》，開始把肥胖列為一種疾病。體重指數(shù) (BMI) 可以用作超重或肥胖的粗略篩查工具，是指一個人的體重 (以千克為單位) 除以身高的平方 (以米為單位)。BMI 升高是非傳染性疾病 (例如：癌癥，心血管疾病，糖尿病等) 的主要危險因素。
圖 1.《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》BMI 標準
■ 肥胖癥的危害
肥胖癥最嚴重的后果是導(dǎo)致動脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD)，并且很大一部分是由 2 型糖尿病介導(dǎo)的。此外，肥胖還可能伴有 ASCVD 和糖尿病以外的其他醫(yī)學(xué)并發(fā)癥，如脂肪肝、膽固醇膽結(jié)石、睡眠呼吸暫停、骨關(guān)節(jié)炎和多囊卵巢等疾病。兒童肥胖危害更大，可引發(fā)過早死亡或成年后殘疾的機率更高。小伙伴不禁一顫，肥胖癥真的好可怕！
莫怕，超重和肥胖及其相關(guān)的非傳染性疾病在很大程度上是可以預(yù)防的。
干預(yù)及對策
非遺傳性肥胖和超重的主要原因是攝入和消耗的卡路里之間存在能量失衡，因此，飲食、體育鍛煉和生活方式的改變是預(yù)防肥胖的基石。隨著人們對肥胖癥的認識加深，對肥胖癥的預(yù)防以及治療研究日益增多，其相關(guān)藥物的研究也將是未來科研的一大熱點。
■ 靶向 MC4R
近日，上�？萍即髮W(xué) iHuman 研究所 Raymond C. Stevens 與趙素文團隊和密歇根大學(xué) Roger D. Cone 等聯(lián)合在 Science 上發(fā)表的文章，首次揭示了肥胖癥的重要藥物靶標黑皮質(zhì)素 4 受體 (MC4R) 與拮抗劑 SHU9119 在 2.8 埃分辨率的結(jié)構(gòu)。MC4R 在下丘腦、腦干和神經(jīng)系統(tǒng)的其他部位表達，負責協(xié)調(diào)食物攝入和能量消耗。早在 2015 年，Monica C. Skarulis 團隊就研究發(fā)現(xiàn)，通過激活 MC4R，可以減輕非人類的靈長類動物的體重，并增加其能量消耗 (EE)。
圖 2. SHU9119 結(jié)合 MC4R 的結(jié)構(gòu)[11]
■ 神經(jīng)系統(tǒng)與肥胖
J. Alfredo Martinez 等人于 2017 年在 Nature Reviews Disease Primers 上發(fā)表的題為“Obesity” 論文，也綜述了肥胖癥的原因以及預(yù)防措施，并且指出中樞神經(jīng)系統(tǒng)回路，能量轉(zhuǎn)換，新陳代謝以及脂肪組織的動態(tài)平衡對于肥胖癥和相關(guān)疾病很重要。
瘦素基因 (Leptin gene, ob) 突變會引起代謝障礙，包括引起過度肥胖、生熱作用和脂肪分解缺陷，它們都是由交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的脂肪組織功能。今年 7 月，洛克菲勒大學(xué) Friedman 教授團隊在 Nature 發(fā)表的文章“A Leptin-BDNF pathway regulating adipose innervation” 揭示了瘦素信號通過調(diào)控下游交感神經(jīng)以影響代謝，因此，直接靶向這些神經(jīng)元具有治療肥胖的巨大潛力。
當然，MCE 也整理并上線了肥胖相關(guān)的化合物庫，助力科研！
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相關(guān)產(chǎn)品 |
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收錄了 2000+ 代謝/蛋白酶相關(guān)的小分子化合物，可用于代謝相關(guān)疾病的研究。 |
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收錄了 400+ 與糖尿病相關(guān)的化合物，可用于糖尿病的研究。 |
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收錄了 700+ 抗心血管疾病相關(guān)的化合物，可用于心血管疾病的研究。 |
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有效 MC3/4R 拮抗劑，同時也是 MC5R 的部分激動劑，對人類 MC4R 、MC3R 和 MC5R 作用的 IC50 值分別為 0.06 nM 、0.23 nM 、0.09 nM。 |
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具有抗炎退熱活性的內(nèi)源性神經(jīng)肽； 一種 MC4R 內(nèi)源性激動劑肽。 |
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蛋白酪氨酸磷酸酶 1B (PTP1B) 抑制劑；通過增強胰島素和瘦素信號傳導(dǎo)發(fā)揮抗糖尿病和抗肥胖作用。 |
參考文獻
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