神經(jīng)保護劑對神經(jīng)退行性疾病的作用機制

神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是神經(jīng)元結(jié)構(gòu)或功能逐漸喪失 (包括神經(jīng)元死亡)，而導(dǎo)致功能障礙的一類疾病，包括帕金森病 (Parkinson’s disease，PD)、阿爾茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD)、亨廷頓氏病 (Huntington disease，HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥 (Amyotrophic lateral sclerosis，ALS，俗稱漸凍人癥) 以及脊髓性肌萎縮癥 (Spinal muscular atrophy，SMA) 等等。AD 及 PD 主要發(fā)生于中、老年，隨著人口老齡化，AD  及 PD 的發(fā)病日益增多，而 HD 、ALS 及 SMA 等在各個年齡都可能發(fā)生。目前，這類疾病病因尚不明確并無法治愈，嚴重威脅著人類健康的同時也造成了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。

 

圖 1. 斯蒂芬·威廉·霍金 (霍金 21 歲時不幸被診斷為肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥)

 

小編叨叨：神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生就像啟動了生命的計時器，隨著疾病的發(fā)展，患者出現(xiàn)各種相應(yīng)的功能障礙，漸漸失去正常生活的能力，甚至最終走向死亡，殘忍又絕望。

 

圖 2. 神經(jīng)退行性疾病主要類型^[1]

 

近十年來，神經(jīng)退行性疾病病變機理的研究有了許多新的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)也為尋找相應(yīng)的新型藥物提供了新的思路和作用靶點。
 
 
神經(jīng)退行性疾病發(fā)生機理

■ 蛋白錯誤折疊和聚集

 

神經(jīng)退行性疾病有一個共同的病理特征：蛋白質(zhì)的錯誤折疊以及異常聚集形成淀粉樣 β-折疊絲狀結(jié)構(gòu)。但目前我們對蛋白質(zhì)聚集及神經(jīng)毒性的確切機制仍知之甚少。
蛋白質(zhì)聚集可以通過各種細胞事件調(diào)節(jié)，包括各種不同類型的壓力、分子擁擠或局部微環(huán)境，如金屬離子濃度。此外，不同的翻譯后修飾，如磷酸化、泛素化或類泛素化修飾，能改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象和生物功能，也能影響蛋白質(zhì)折疊和聚集，從而在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。例如，Tau(一種微管相關(guān)蛋白) 被過度磷酸化，會造成神經(jīng)纖維纏結(jié) (Neurofibrillary tangles，NFT)，導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡。

 

小編速報：近日，瑞典斯科訥大學(xué)醫(yī)院 Oskar Hansson 團隊在 JAMA 上發(fā)表的論文 “Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau 217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders” 表明，血漿磷酸化 Tau 蛋白 217（P-tau 217）有望作為準(zhǔn)確鑒別 AD 的生物標(biāo)志物。
 

圖 3. 細胞生理條件 (A) 和病理狀態(tài) (B) 下的 Tau 蛋白^[5]

 

■ 神經(jīng)炎癥

 

神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病及腦損傷有密切聯(lián)系。在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展中，腦內(nèi)始終存在著以膠質(zhì)細胞激活為主要特征的炎癥反應(yīng)。

 

炎癥反應(yīng)是一把雙刃劍。
 

一方面，它誘發(fā)或加重神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變。例如，激活的小膠質(zhì)細胞可產(chǎn)生和釋放細胞因子、炎癥趨化因子、NO、活性氧自由基 (ROS) 等，當(dāng)小膠質(zhì)細胞過度活化并釋放 ROS，NO 和細胞因子，導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷，且會導(dǎo)致神經(jīng)變性以外的血管損傷。

 

圖 4. 反應(yīng)性小膠質(zhì)細胞增生驅(qū)動神經(jīng)毒性^[6]

 

膠質(zhì)細胞激活是神經(jīng)炎癥的特征。小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞是腦內(nèi)的固有免疫細胞。在正常情況下，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞處于不活動狀態(tài)，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常組織穩(wěn)態(tài)。在腦感染或損傷時，這些細胞被激活，發(fā)動免疫反應(yīng)及組織修復(fù)過程，一旦感染或損傷恢復(fù)，這些細胞回到靜息狀態(tài)。而在慢性神經(jīng)退行性疾病的進程中，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞頻繁被激活。

 

另一個方面，炎癥反應(yīng)在某些特定情況下也有利于神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復(fù)，例如，分別由調(diào)節(jié)性 T 細胞和神經(jīng)元產(chǎn)生的抗炎細胞因子和抗炎神經(jīng)肽，具有保護神經(jīng)元抵抗神經(jīng)炎癥的作用，從而減緩神經(jīng)退行性疾病的進程。

 

■ 細胞程序性死亡及衰老

 

多年來，神經(jīng)退行性疾病相關(guān)細胞程序性死亡分子機制都是研究熱點之一，即使存在不少爭議，但可以確定的是，細胞程序性死亡是某些神經(jīng)退行性疾病的一個重要特征。程序性細胞死亡不是神經(jīng)退行性疾病患者神經(jīng)細胞的主要死亡方式，但它對神經(jīng)損傷的影響也是不可忽視的。衰老也是一些神經(jīng)退行性疾病如 AD，PD 的重要影響因素。

 

小編看報道：2018 年 8 月，哈佛醫(yī)學(xué)院袁鈞瑛教授課題組在 Cell 上發(fā)表的論文 “TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging ” 揭示了細胞程序性死亡與衰老影響神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)機制。
 

圖 5. TBK1 在發(fā)育和衰老過程中抑制 RIPK1 驅(qū)動的細胞凋亡和炎癥^[7]
 

小編叨叨：雖然目前沒有能夠治療神經(jīng)退行性疾病的藥物，但我們還有“守城”之策——神經(jīng)保護劑，以緩解神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展。

 
神經(jīng)保護劑
 
目前研究表明，在神經(jīng)退行性疾病的治療中，神經(jīng)保護劑雖然不能逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的損傷，但可以防止進一步的神經(jīng)損傷，具有減緩中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退化作用，延緩疾病的進展。常用的神經(jīng)保護劑有：
 

■ 鈣離子拮抗劑

 

由于鈣離子在細胞生理、病理中的特殊作用，鈣通道阻滯劑能防止神經(jīng)元內(nèi)鈣超載，減輕細胞腫脹。代表藥物如：尼莫地平 (Nimodipine)、尼卡地平 (Nicardipine) 、氟桂嗪 (Flunarizine) 等已廣泛用于臨床治療，且作用明顯。

 

■ 谷氨酸拮抗劑

 

細胞外過量的谷氨酸通過刺激特異性受體興奮突觸后神經(jīng)元，使鈣離子內(nèi)流，而鈣的內(nèi)流又可激活多種酶類，最終損害細胞。谷氨酸拮抗劑能阻斷 NMDA 受體，同時降低鈣離子內(nèi)流，從而保護神經(jīng)元。這些拮抗劑包括 Cerestat、Selfotel、依利羅地 (Eliprodil) 等 。

 

■ 谷氨酸釋放抑制劑

 

谷氨酸釋放抑制劑 BW-619C89 能阻斷鈉離子通道，抑制突觸前興奮性氨基酸的釋放。動物試驗中，缺血前后給藥均可有效縮小梗死體積。

 

■ GABA 受體激動劑

 

GABA 是腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它的作用在于對興奮性氨基酸遞質(zhì)起平衡調(diào)節(jié)作用。GABA 受體激活后能抑制興奮性神經(jīng)毒作用，如 Muscimol、MK-801 等。

 

■ 自由基清除劑

 

缺血缺氧導(dǎo)致腦組織發(fā)生一系列還原反應(yīng)，其中脂質(zhì)產(chǎn)生的氧自由基是再灌注腦損傷的重要因素。Demerle-Pallardy 等報道，應(yīng)用抗氧化劑 BN80933 取得了良好的實驗結(jié)果。BN80933 是一種雙重氧化抑制劑，可有效地抑制 NOS 和脂質(zhì)過氧化。另外，超氧化物歧化酶 (SOD)、維生素 E、維生素 C、谷胱甘肽甘露醇等都有抗自由基作用。

 

■ 細胞膜穩(wěn)定劑

 

動物實驗和臨床證實，胞二磷膽堿 (Citicoline) 可促進神經(jīng)細胞的磷脂合成，抑制磷脂酶A1、A2 的活性，減少花生四烯酸聚集和乳酸合成恢復(fù) Na⁺-K⁺-ATP 酶活性，從而穩(wěn)定和保護神經(jīng)細胞膜。

 

雖然臨床中已經(jīng)開發(fā)出多種神經(jīng)保護藥物，但目前所使用的神經(jīng)保護藥物存在很多不足。例如，常用的神經(jīng)保護藥物，如腦復(fù)康等促進腦代謝藥物僅對很少一部分患者起效。此外，一些人工合成的神經(jīng)生長因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子很難進入大腦，因此對于神經(jīng)退行性疾病的治療效果也并不理想。因此很有必要開發(fā)新的神經(jīng)保護藥物。
 
MCE 新推出一系列神經(jīng)信號通路、神經(jīng)退行性疾病及神經(jīng)保護相關(guān)化合物庫，以支持神經(jīng)相關(guān)疾病相關(guān)的科學(xué)研究。

 

相關(guān)化合物庫	作用
神經(jīng)保護化合物庫	收錄了 400+ 種具有潛在神經(jīng)保護作用的化合物，這些化合物主要靶向神經(jīng)保護通路中的主要靶點，如鈣離子通道，鈉離子通道，腺苷 A1 受體等；是開發(fā)神經(jīng)保護藥物，研究神經(jīng)保護機制的有效工具。
抗阿爾茨海默病化合物庫	收錄了 400+ 種具有抗阿爾茲海默病活性的化合物及靶向阿爾茲海默病主要靶點的化合物；是研究阿爾茲海默病發(fā)病機制及開發(fā)抗阿爾茲海默病藥物的有用工具。
神經(jīng)信號化合物庫	收錄了 1300+ 種神經(jīng)信號相關(guān)的小分子化合物，是研究神經(jīng)調(diào)控及神經(jīng)疾病的有用工具。
神經(jīng)遞質(zhì)受體化合物庫	提供 900+ 種神經(jīng)遞質(zhì)受體相關(guān)的化合物，可以用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的篩選。
可透過中樞神經(jīng)系統(tǒng)化合物庫	收錄了 400+ 個具有明確報道可以透過血腦屏障的小分子化合物，是開發(fā)腦部疾病藥物如腦瘤、精神障礙和神經(jīng)退行性疾病等有效的工具。

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究，我們不為任何個人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)
 

總結(jié)：

神經(jīng)退行性疾病的病因尚未明了，目前研究發(fā)現(xiàn)的影響疾病發(fā)生和發(fā)展的機制主要包括：蛋白錯誤折疊和聚集、神經(jīng)炎癥、細胞程序性死亡及衰老。神經(jīng)退行性疾病還無法治愈，主要是依賴神經(jīng)保護劑來減緩中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退化，延緩疾病的發(fā)展。因此，新藥物的開發(fā)和新治療手段的探索勢在必行。

 

參考文獻

1. World Alzheimer Report 2018.
2. Sweeney, et al. Protein misfolding in neurodegenerative diseases: implications and strategies. Transl Neurodegener. 2017;6: 6.
3. Miquel Vila, et al. Targeting programmed cell death in neurodegenerative diseases. Nat Rev Neurosci. 2003 May;4(5):365-75. 

4. Mohammad Amir Mishan, et al. Pathogenic Tau Protein Species: Promising Therapeutic Targets for Ocular Neurodegenerative Diseases. J Ophthalmic Vis Res. 2019;14(4): 491–505.
5. Michelle L Block, et al. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms. Nat Rev Neurosci. 2007 Jan;8(1):57-69.
6. Sebastian Palmqvist, et al. Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau 217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders. JAMA Neurol. 2017 Sep 1;74(9):1063-1072.
7.Xu et al. TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging. Cell. 2018 Sep 6;174(6):1477-1491.e19.