免疫檢查點(diǎn)多種機(jī)制大集合
在過去的 20 年中，已發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞外“檢查點(diǎn)分子” (免疫檢查點(diǎn))，如 CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIM-3，它們不僅調(diào)節(jié) T 細(xì)胞對機(jī)體自身蛋白的反應(yīng)，也在慢性感染和腫瘤中起作用。
圖 1. 常見的免疫檢查點(diǎn)刺激途徑和抑制途徑[3]
免疫檢查點(diǎn)在機(jī)體內(nèi)起著復(fù)雜的制衡作用，它們組成了維持自身耐受和協(xié)助免疫反應(yīng)的抑制和刺激途徑，刺激途徑可促進(jìn) T 細(xì)胞的激活，以及效應(yīng)、記憶和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞反應(yīng)。抑制途徑則抑制 T 細(xì)胞激活，并具有調(diào)節(jié)炎癥、耐受性和體內(nèi)平衡多種作用。
T 細(xì)胞刺激途徑和抑制途徑取決于兩種信號：
圖 2. 已知檢查點(diǎn)分子信號通路[9]
信號 1：抗原特異性信號，由腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤性 APCs (抗原呈遞細(xì)胞) 上的 pMHC (主要組織相容性復(fù)合物) 呈遞的肽抗原與 TCR 結(jié)合產(chǎn)生，將細(xì)胞外結(jié)合事件轉(zhuǎn)化為高度協(xié)調(diào)的細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)。
TCR 包含與配體結(jié)合的可變 TCRαβ 異二聚體，以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞基 CD3γ、CD3δ、CD3ɛ 和 CD3ζ，它們包含基于免疫受體酪氨酸的激活基序 (ITAM)。pMHC 與 TCR 結(jié)合后，通過 Lck 誘導(dǎo) CD3ζ 亞基的 ITAM 磷酸化，然后觸發(fā)包括 ZAP70 活化和 LAT (接頭蛋白) 的磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件，最終激活 ERK、JNK 等途徑，并涉及到多個細(xì)胞過程，例如增殖、分化、運(yùn)動、應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和存活。此時，T 細(xì)胞還需要第二種共刺激信號才能擺脫這種 T 細(xì)胞無能狀態(tài) (Anergy)。
信號 2：抗原非特異性信號，具體分為共刺激信號和共抑制信號，而免疫檢查點(diǎn)又是重要的共刺激和共抑制受體/配體。
共刺激信號，以典型的 APC 表面配體 CD80 (B7-1)/CD86 (B7-2) 和 T 細(xì)胞表面的共刺激性受體 CD28 作用為例：CD28 與 CD80/CD86 結(jié)合產(chǎn)生，并激活共刺激下游通路如 PI3K/AKT，T 細(xì)胞被激活。T 細(xì)胞被激活后，機(jī)體會阻止 T 細(xì)胞持續(xù)活化。
同樣，T 細(xì)胞活性減弱也受到兩種信號的調(diào)控。一種還是上述的信號 1，另一種是共抑制信號，即當(dāng) T 細(xì)胞激活后，T 細(xì)胞開始表達(dá)共抑制信號，如 CTLA-4 和 PD-1。和 CD28 一樣，CTLA-4 也結(jié)合 CD80 或 CD86，不過親和力更高。CTLA-4 與 CD80 或 CD86 的結(jié)合能抑制共刺激，并阻止持續(xù)的 T 細(xì)胞活化，切斷 TCR 和 CD28 下游信號通路。
和 CTLA-4 與 CD28 競爭模型不同，PD1 與配體 PD-L1 結(jié)合會直接抑制 TCR 受體信號。
具體來說，PD1 在 PD-L1 結(jié)合后，PD-1 細(xì)胞質(zhì)尾部的兩個酪氨酸殘基也被磷酸化，SHP-2 (或 SHP-1) 被募集到 PD-1 的 ITSM (基于免疫受體酪氨酸的開關(guān)基序) 處，導(dǎo)致 TCR 和 CD28 近端信號分子 (如 ZAP70、PKCθ) 去磷酸化，最終抑制 TCR 信號以及共刺激下游信號傳導(dǎo)，如 PI3K/Akt 和 Ras/MAPK/ERK 通路，導(dǎo)致糖酵解和氨基酸代謝的下調(diào)以及促進(jìn)脂肪酸氧化。
圖 3. PD-1 主要信號通路[7]
在癌癥中，癌細(xì)胞通過不同的機(jī)制來逃避免疫監(jiān)視，包括激活抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的免疫檢查點(diǎn)途徑。例如，PD-L1 經(jīng)常在腫瘤或腫瘤微環(huán)境中表達(dá)，以 PD-1/PD-L1 為靶標(biāo)的抑制劑能使腫瘤部位的 T 細(xì)胞恢復(fù)活力。
在過去十幾年中，基于 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 開發(fā)的抑制劑已經(jīng)在癌癥治療中取得巨大成功，如 PD-1 抑制劑 Nivolumab (納武利尤單抗/納武單抗)、Pembrolizumab (帕博利珠單抗) 和 CTLA-4 抑制劑 Ipilimumab (伊匹單抗)。因此，靶向免疫檢查點(diǎn)可以說是免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的革命性里程碑。
CTLA-4 和 PD-1/PD-L 是目前研究最廣泛的抑制性檢查點(diǎn)途徑，通過阻斷免疫檢查點(diǎn)來治療惡性腫瘤的研究已經(jīng)擴(kuò)展到 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 之外，如 LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA、B7/H3 等抑制性檢查點(diǎn)和 OX40、ICOS、GITR、4-1BB、CD40 等刺激性檢查點(diǎn)的靶向藥物正處于研發(fā)階段。
大量證據(jù)表明，在一些腫瘤和慢性感染中，多個免疫檢查點(diǎn)分子在 T 細(xì)胞上共表達(dá) (如 PD-1 常與其他免疫檢查點(diǎn)分子的共表達(dá))。因此，除了靶向單個的免疫檢查點(diǎn)外，基于免疫檢查點(diǎn)的組合治療也顯示出優(yōu)越的抗腫瘤活性。例如，分子靶向療法和靶向免疫檢查點(diǎn)的組合治療，在結(jié)直腸癌中 MEK 抑制劑 (如 Cobimetinib) 與 PD-L1 抑制劑聯(lián)合治療，在非小細(xì)胞癌中進(jìn)行 KRAS 抑制劑 (如 AMG 510) 與 PD-1/L1 抑制劑聯(lián)合治療等。即使免疫檢查點(diǎn)治療顯示出有效的抗腫瘤活性，但一些通過免疫檢查點(diǎn)治療介導(dǎo)的不良事件也不容忽視。
總之，隨著新的免疫抑制劑，新的免疫檢查點(diǎn)以及合理的聯(lián)合策略的發(fā)現(xiàn)，免疫療法將會帶來更快、更好的癌癥治療效果。
| 相關(guān)化合物 | 抑制劑及其作用機(jī)制 |
| 收錄了 1600+ 種免疫炎癥相關(guān)產(chǎn)品，可以用于免疫炎癥研究及自身免疫炎癥疾病的藥物開發(fā) | |
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收錄了 200+ 種生物活性腫瘤免疫化合物，用于高通量篩選 (HTS) 和高含量篩選 (HCS) | |
| 抗癌癥 化合物庫 |
收錄了 3900+ 種抗腫瘤化合物，主要靶向激酶、細(xì)胞周期調(diào)控的關(guān)鍵蛋白，腫瘤發(fā)生相關(guān)的信號通路等，是篩選抗腫瘤藥物的有用工具 |
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參考文獻(xiàn)
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