第二代 HIV-INSTI 的作用方式

已知逆轉(zhuǎn)錄病毒通過將其已被反轉(zhuǎn)錄為 DNA 的 RNA 的拷貝，插入宿主基因組進(jìn)行復(fù)制。該過程形成整合體 (intasome)，一種核蛋白復(fù)合物，包含結(jié)合在病毒 DNA 末端的病毒整合酶的拷貝。INSTI 通過抑制病毒整合酶阻止 HIV 復(fù)制，并已廣泛用于 HIV 治療。

圖 2. IN 活性位點(diǎn)中第二代 INSTI 的結(jié)合模式

通過 BIC 與 Q148H/G140S 突變的 SIVrcm 整合體的結(jié)合成像和精確模型中 ，氨基酸變化導(dǎo)致結(jié)合藥物位置發(fā)生移位，氫鍵需要在 Glu¹⁵² 和 His¹⁴⁸ 側(cè)鏈中重新定位，這與 Mg²⁺ 離子的配位和藥物結(jié)合不相容，解釋了HIV 對(duì) INSTI 的抗性機(jī)制。由 INSTI 活性結(jié)合位點(diǎn)獲得截?cái)嗟囊种苿╊愃莆?1(analog1)，評(píng)估其抗 HIV Q148H/G140S 的能力，發(fā)現(xiàn)氨基酸的取代增高了 DTG 與 HIV-1 整合體的解離速率，且對(duì)截短衍生物的影響更大，這表明與結(jié)合 IN β4-α2 連接器是第二代 INSTI 的關(guān)鍵特征。

原文鏈接：Cook NJ, et al. Structural basis of second-generation HIV integrase inhibitor action and viral resistance. Science. 2020 Feb 14;367(6479):806-810.

相關(guān)產(chǎn)品

Dolutegravir (S/GSK1349572) 是一種高效、口服的 HIV 整合酶鏈轉(zhuǎn)移 抑制劑，在 HIV-1 整合酶催化的鏈轉(zhuǎn)移中的 IC₅₀ 值為 2.7 nM，Dolutegravir (S/GSK1349572) 抑制 HIV-1 病毒在外周血單個(gè)核細(xì)胞中的復(fù)制，IC₅₀ 為 0.51 nM。Dolutegravir (S/GSK1349572) 對(duì) Y143R，N155H 和 G140S/Q148H 突變體也保持高效 (EC₅₀=3.6-5.8 nM)。

Bictegravir 是一種新型，有效的 HIV-1 整合酶 抑制劑，其 IC₅₀ 值為 7.5 nM。