幾種調(diào)節(jié)性細胞死亡凋亡通路介紹
不管在多么復(fù)雜的生物體中，細胞固有一死。這些細胞生的時候有沒有夏花那樣絢爛我們不知道，但是死的時候，的確各有各的“絢爛”。目前已經(jīng)描述的細胞死亡方式有十幾種，包括調(diào)節(jié)性細胞死亡如細胞凋亡、焦亡、壞死性凋亡、鐵死亡、Entosis、NETosis、Parthanatos、溶酶體依賴性細胞死亡、自噬依賴性細胞死亡、Alkaliptosis、Oxeiptosis 以及意外細胞死亡的細胞壞死。
細胞凋亡是程序性細胞死亡的最佳表征形式，不會引起炎癥反應(yīng)，對器官發(fā)育、組織重塑、免疫反應(yīng)和腫瘤抑制至關(guān)重要。研究表明細胞凋亡有兩種主要途徑：內(nèi)在或線粒體途徑、外在或死亡受體途徑。
內(nèi)在或線粒體途徑
是通過內(nèi)在途徑的細胞凋亡，可由任何引起氧化應(yīng)激、線粒體紊亂和 DNA 損傷的刺激物觸發(fā)，例如癌癥治療劑、缺氧、缺血再灌注損傷和電離輻射。線粒體損傷可導(dǎo)致線粒體外膜透化，促進細胞色素 c 釋放到細胞質(zhì)中，釋放的細胞色素 c 然后結(jié)合 Apaf-1，從而通過激活 procaspase 9 并形成稱為“凋亡體”的復(fù)合物來觸發(fā)凋亡級聯(lián)反應(yīng)。
外在或死亡受體途徑
是由死亡受體的配體結(jié)合誘導(dǎo)的，重要的配體-死亡受體系統(tǒng)包括腫瘤壞死因子 (TNF)-腫瘤壞死因子受體 1 (TNFR1)、Fas 配體-Fas、TRAIL-TRAIL 受體。
內(nèi)在或外在途徑都會匯合到最終的共同途徑，即都集中在 caspase 蛋白酶家族的激活上，最終會導(dǎo)致典型的凋亡特征，例如 DNA 片段化、染色質(zhì)凝聚、細胞皺縮和膜起泡。此外，外在途徑還可以通過激活的 caspase-8 產(chǎn)生截短的 BID (tBID) 來觸發(fā)內(nèi)在的線粒體凋亡。內(nèi)在或外在途徑受 p53、NF-κB、泛素蛋白體系統(tǒng)和 PI3K 途徑等蛋白質(zhì)的調(diào)控，由于一些信號可以激活這兩種途徑，因此這兩種細胞凋亡途徑之間也存在廣泛的串?dāng)_。
研究表明，異常細胞凋亡是導(dǎo)致癌癥發(fā)生、進展和治療失敗的原因。由于細胞凋亡通常不會引發(fā)宿主炎癥或免疫反應(yīng)，因此，選擇性誘導(dǎo)癌細胞凋亡被認為是許多癌癥有前途的治療方法。
是一種細胞意外死亡形式，通常是對嚴(yán)重的細胞、化學(xué)或物理壓力的反應(yīng)。當(dāng)?shù)蛲黾毎诮?jīng)歷細胞凋亡后沒有被吞噬時，也可能導(dǎo)致壞死，這一過程稱為繼發(fā)性壞死 (此過程由特定的生化途徑控制的)。細胞凋亡可以清除大量細胞而不引起炎癥，與之相反，壞死會激活炎癥反應(yīng)。
壞死性凋亡
是一種受調(diào)節(jié)的細胞死亡形式。它死亡的方式比較有“創(chuàng)意”，既以壞死的形態(tài)為特征，如細胞腫脹和破裂，又與細胞凋亡類似，由確定的信號通路控制。壞死性凋亡主要由腫瘤壞死因子受體 (TNFR) 和 Toll 樣受體 (TLR) 家族成員、干擾素、細胞內(nèi) RNA 和 DNA 傳感器和其他介質(zhì)引發(fā)的。隨后，蛋白激酶 RIPK1 (受體相互作用蛋白激酶 1) 和 RIPK3 與受體蛋白相互作用，后者轉(zhuǎn)導(dǎo)死亡信號并進一步募集和磷酸化 MLKL (混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白)。MLKL 作為細胞死亡的引發(fā)劑并最終誘導(dǎo)壞死性凋亡。
細胞壞死導(dǎo)致細胞膜破裂、炎癥和血管形成，并在各種病理過程中發(fā)揮重要作用，包括神經(jīng)變性、炎癥性疾病、多種癌癥和腎損傷。因而，壞死性凋亡及其關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白 MLKL、RIPK1 和 RIPK3 是治療與壞死性凋亡相關(guān)的疾病十分有潛力的靶點。
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參考文獻
1. Tang D, et al. The molecular machinery of regulated cell death. Cell Res. 2019 May;29(5):347-364.
2. Bedoui S, et al. Emerging connectivity of programmed cell death pathways and its physiological implications. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(11):678-695.
3. Qiao L, Wong BC. Targeting apoptosis as an approach for gastrointestinal cancer therapy. Drug Resist Updat. 2009;12(3):55-64.
4. Ichim G, Tait SW. A fate worse than death: apoptosis as an oncogenic process. Nat Rev Cancer. 2016;16(8):539-548.
5. Banfalvi G. Methods to detect apoptotic cell death. Apoptosis. 2017;22(2):306-323.
6. Gudipaty SA, et al. Unconventional Ways to Live and Die: Cell Death and Survival in Development, Homeostasis, and Disease. Annu Rev Cell Dev Biol. 2018;34:311-332.
7. Zhe-Wei S, Yue-Chun L, et al. The Role of Necroptosis in Cardiovascular Disease. Front Pharmacol. 2018;9:721. Published 2018 Jul 6.
8. Wu Y, Dong G, Sheng C. Targeting necroptosis in anticancer therapy: mechanisms and modulators. Acta Pharm Sin B. 2020;10(9):1601-1618.
9. Zhou W,. Necroptosis in health and diseases. Semin Cell Dev Biol. 2014;35:14-23
圖 1. “細胞死亡”的研究歷史
細胞凋亡
細胞凋亡是程序性細胞死亡的最佳表征形式，不會引起炎癥反應(yīng)，對器官發(fā)育、組織重塑、免疫反應(yīng)和腫瘤抑制至關(guān)重要。研究表明細胞凋亡有兩種主要途徑：內(nèi)在或線粒體途徑、外在或死亡受體途徑。
內(nèi)在或線粒體途徑
是通過內(nèi)在途徑的細胞凋亡，可由任何引起氧化應(yīng)激、線粒體紊亂和 DNA 損傷的刺激物觸發(fā)，例如癌癥治療劑、缺氧、缺血再灌注損傷和電離輻射。線粒體損傷可導(dǎo)致線粒體外膜透化，促進細胞色素 c 釋放到細胞質(zhì)中，釋放的細胞色素 c 然后結(jié)合 Apaf-1，從而通過激活 procaspase 9 并形成稱為“凋亡體”的復(fù)合物來觸發(fā)凋亡級聯(lián)反應(yīng)。
外在或死亡受體途徑
是由死亡受體的配體結(jié)合誘導(dǎo)的，重要的配體-死亡受體系統(tǒng)包括腫瘤壞死因子 (TNF)-腫瘤壞死因子受體 1 (TNFR1)、Fas 配體-Fas、TRAIL-TRAIL 受體。
內(nèi)在或外在途徑都會匯合到最終的共同途徑，即都集中在 caspase 蛋白酶家族的激活上，最終會導(dǎo)致典型的凋亡特征，例如 DNA 片段化、染色質(zhì)凝聚、細胞皺縮和膜起泡。此外，外在途徑還可以通過激活的 caspase-8 產(chǎn)生截短的 BID (tBID) 來觸發(fā)內(nèi)在的線粒體凋亡。內(nèi)在或外在途徑受 p53、NF-κB、泛素蛋白體系統(tǒng)和 PI3K 途徑等蛋白質(zhì)的調(diào)控，由于一些信號可以激活這兩種途徑，因此這兩種細胞凋亡途徑之間也存在廣泛的串?dāng)_。
圖 2. 凋亡的內(nèi)在和外在信號通路
研究表明，異常細胞凋亡是導(dǎo)致癌癥發(fā)生、進展和治療失敗的原因。由于細胞凋亡通常不會引發(fā)宿主炎癥或免疫反應(yīng)，因此，選擇性誘導(dǎo)癌細胞凋亡被認為是許多癌癥有前途的治療方法。
細胞壞死和壞死性凋亡
細胞壞死是一種細胞意外死亡形式，通常是對嚴(yán)重的細胞、化學(xué)或物理壓力的反應(yīng)。當(dāng)?shù)蛲黾毎诮?jīng)歷細胞凋亡后沒有被吞噬時，也可能導(dǎo)致壞死，這一過程稱為繼發(fā)性壞死 (此過程由特定的生化途徑控制的)。細胞凋亡可以清除大量細胞而不引起炎癥，與之相反，壞死會激活炎癥反應(yīng)。
壞死性凋亡
是一種受調(diào)節(jié)的細胞死亡形式。它死亡的方式比較有“創(chuàng)意”，既以壞死的形態(tài)為特征，如細胞腫脹和破裂，又與細胞凋亡類似，由確定的信號通路控制。壞死性凋亡主要由腫瘤壞死因子受體 (TNFR) 和 Toll 樣受體 (TLR) 家族成員、干擾素、細胞內(nèi) RNA 和 DNA 傳感器和其他介質(zhì)引發(fā)的。隨后，蛋白激酶 RIPK1 (受體相互作用蛋白激酶 1) 和 RIPK3 與受體蛋白相互作用，后者轉(zhuǎn)導(dǎo)死亡信號并進一步募集和磷酸化 MLKL (混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白)。MLKL 作為細胞死亡的引發(fā)劑并最終誘導(dǎo)壞死性凋亡。
圖 3. 壞死性凋亡通路簡圖
圖 4. 細胞壞死性凋亡、壞死和凋亡的區(qū)別
細胞壞死導(dǎo)致細胞膜破裂、炎癥和血管形成，并在各種病理過程中發(fā)揮重要作用，包括神經(jīng)變性、炎癥性疾病、多種癌癥和腎損傷。因而，壞死性凋亡及其關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白 MLKL、RIPK1 和 RIPK3 是治療與壞死性凋亡相關(guān)的疾病十分有潛力的靶點。
| 相關(guān)產(chǎn)品 |
| MG-132 可逆的蛋白酶體 (proteasome) 抑制劑，IC50 為 100 nM；誘導(dǎo)凋亡 (apoptosis)，也是自噬 (autophagy) 激活劑。 |
| LY294002 廣譜 PI3K 抑制劑，是自噬 (autophagy) 和凋亡 (apoptosis) 激活劑。 |
| Z-VAD-FMK 廣譜 caspase 抑制劑，凋亡 (apoptosis) 抑制劑。 |
| Necrosulfonamide 壞死性凋亡抑制劑，選擇性靶向 (MLKL)，阻止 MLKL-RIP1-RIP3 壞死小體復(fù)合體與其下游效應(yīng)子相互作用。 |
| Necrostatin-1 有效的 RIPK1 抑制劑 (EC50=182 nM)，抑制壞死性凋亡。 |
| Necrostatin 2 racemate 有效且特異性 RIPK1 抑制劑，抑制壞死性凋亡。 |
| GSK-872 有效的 RIPK3 抑制劑 (IC50=1.3 nM)，高親和力結(jié)合 RIP3 激酶結(jié)構(gòu)域，IC50 為1.8 nM，抑制壞死性調(diào)亡。 |
| JC-1 Mitochondrial Membrane Potential Assay Kit 快速靈敏地檢測組織、細胞或純化的線粒體跨膜電勢差的試劑盒，可以用于早期的細胞凋亡檢測。 |
參考文獻
1. Tang D, et al. The molecular machinery of regulated cell death. Cell Res. 2019 May;29(5):347-364.
2. Bedoui S, et al. Emerging connectivity of programmed cell death pathways and its physiological implications. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(11):678-695.
3. Qiao L, Wong BC. Targeting apoptosis as an approach for gastrointestinal cancer therapy. Drug Resist Updat. 2009;12(3):55-64.
4. Ichim G, Tait SW. A fate worse than death: apoptosis as an oncogenic process. Nat Rev Cancer. 2016;16(8):539-548.
5. Banfalvi G. Methods to detect apoptotic cell death. Apoptosis. 2017;22(2):306-323.
6. Gudipaty SA, et al. Unconventional Ways to Live and Die: Cell Death and Survival in Development, Homeostasis, and Disease. Annu Rev Cell Dev Biol. 2018;34:311-332.
7. Zhe-Wei S, Yue-Chun L, et al. The Role of Necroptosis in Cardiovascular Disease. Front Pharmacol. 2018;9:721. Published 2018 Jul 6.
8. Wu Y, Dong G, Sheng C. Targeting necroptosis in anticancer therapy: mechanisms and modulators. Acta Pharm Sin B. 2020;10(9):1601-1618.
9. Zhou W,. Necroptosis in health and diseases. Semin Cell Dev Biol. 2014;35:14-23
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