瘧原蟲的生命周期和感染生物機(jī)制
瘧疾是一種蚊媒疾病，感染者通常會(huì)出現(xiàn)發(fā)燒、發(fā)冷和流感樣疾病。如果不及時(shí)治療，嚴(yán)重者甚至?xí)＜吧�。世衛(wèi)組織新近發(fā)布的數(shù)據(jù)表明，2019 年全球估計(jì)發(fā)生 2.29 億瘧疾病例，死于該病的人數(shù)超過(guò) 40 萬(wàn)例。
瘧疾是由感染人類的 5 種已知瘧原蟲中的任何一種引起的原生動(dòng)物疾�。簮盒辕懺x、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵形瘧原蟲、諾氏瘧原蟲。其中，在美洲和歐洲最常見(jiàn)的是間日瘧原蟲和三日瘧原蟲，在非洲是惡性瘧原蟲。
瘧原蟲生命周期主要分為兩個(gè)階段：即發(fā)生人類宿主內(nèi)的無(wú)性繁殖和發(fā)生在蚊蟲媒介內(nèi)的有性繁殖。
無(wú)性繁殖階段：雌性按蚊將含有子孢子 (sporozoites) 的唾液注入到人類宿主體內(nèi)。在一小時(shí)內(nèi)，這些子孢子進(jìn)入血流并循環(huán)到肝臟，進(jìn)而感染肝細(xì)胞 (肝細(xì)胞時(shí)期)，在肝細(xì)胞內(nèi)，每個(gè)子孢子無(wú)性復(fù)制形成數(shù)百個(gè)裂殖子。肝細(xì)胞破裂，裂殖子釋放到血液中，侵入紅細(xì)胞 (紅細(xì)胞周期)。
裂殖子經(jīng)歷早期環(huán)狀滋養(yǎng)體 (ring)、晚期滋養(yǎng)體 (trophozoite)，幾次有絲分裂形成裂殖體 (schizont) 階段。然后裂殖體破裂，將裂殖子釋放回血液中，在那里它們可以侵入新的紅細(xì)胞并參與紅細(xì)胞循環(huán)。
有性繁殖階段: 少數(shù)滋養(yǎng)體轉(zhuǎn)化為雄性和雌性配子體 (male/female gametocytes)。當(dāng)雌性按蚊吸食受感染宿主的血液時(shí)，它會(huì)攝取這些配子體，這些配子體在蚊子體內(nèi)進(jìn)行有性循環(huán)，形成子孢子，完成瘧原蟲的生命周期。
引起癥狀性瘧疾的階段主要發(fā)生在瘧原蟲感染的紅細(xì)胞時(shí)期，在此做進(jìn)一步的介紹。
入侵： 裂殖子和紅細(xì)胞之間的初始接觸是隨機(jī)的，但為了成功入侵，裂殖子使用肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白運(yùn)動(dòng)重新定向，使其頂端與紅細(xì)胞膜接觸。裂殖子與紅細(xì)胞的初始相互作用涉及到裂殖子表面蛋白 1 (MSP1)，而重新定向后的頂端附著涉及寄生蟲特定入侵配體 (如 EBA 和 PfRh 家族成員) 和紅細(xì)胞表面受體相互作用。
除此之外，裂殖子和紅細(xì)胞的緊密連接，與瘧原蟲微粒蛋白 AMA1 和寄生蟲菱形頸 (RON) 蛋白形成的復(fù)合物也有關(guān)。
復(fù)制：一旦紅細(xì)胞感染被建立，寄生蟲迅速?gòu)?fù)制，在隨后的 48 小時(shí)內(nèi)，裂殖體分裂，產(chǎn)生裂殖子，這些裂殖子在發(fā)育時(shí)逸出，導(dǎo)致紅細(xì)胞膜破壞和寄生蟲爆發(fā)性釋放，并入侵新的宿主細(xì)胞。
由于寄生蟲在迅速?gòu)?fù)制過(guò)程中需要持續(xù)的核苷酸庫(kù)來(lái)合成 DNA 和 RNA，因此，許多抗瘧藥靶向嘧啶生物合成。如靶向二氫葉酸還原酶 (DHFR) 的 Pyrimethamine、Cycloguanil，阻斷嘧啶生物合成的 Atovaquone，以及通過(guò)靶向 DHODH 來(lái)阻斷嘧啶的生物合成的 DSM265。
另外，寄生蟲對(duì)營(yíng)養(yǎng)吸收的受損與 Na+ 的有害積累有關(guān)，而低等生物如寄生蟲的質(zhì)膜 Na+ 輸出泵 (PfATP4)，可以及時(shí)泵出積累的 Na+，從而維持 Na+ 穩(wěn)態(tài)。另外，瘧原蟲 PI4K (如PfPI4K) 通過(guò)催化磷脂酰肌醇 (PI) 的磷酸啟動(dòng)下游級(jí)聯(lián)通路，調(diào)節(jié)多種生物過(guò)程，包括在裂殖子發(fā)育過(guò)程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、膜運(yùn)輸和胞質(zhì)分裂。
值得一提的是，目前大部分抗瘧藥物都是靶向血液階段，如 Artemisinin 及其衍生物等都是有效的抗瘧藥物。
發(fā)病：主要的致病機(jī)制是瘧原蟲感染后，紅細(xì)胞發(fā)生溶血，釋放出寄生蟲和瘧疾內(nèi)毒素 (被認(rèn)為是瘧原蟲和寄生蟲 DNA 的復(fù)合物)，進(jìn)而激活 TLR9 觸發(fā)炎癥反應(yīng)。此外，受感染的紅細(xì)胞的膜變硬而喪失變形能力，這種能力的喪失導(dǎo)致毛細(xì)血管阻塞，當(dāng)重要器官受到影響時(shí)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及生命。
總結(jié)：
就目前而言，瘧疾仍然是全球重大的疾病負(fù)擔(dān)。盡管 Artemisinin 及其衍生物是一線抗瘧藥物，Artemisinin 聯(lián)合療法效果更是十分顯著，但耐藥性寄生蟲的出現(xiàn)仍舊是個(gè)重要的問(wèn)題。因此，需要開發(fā)新靶點(diǎn)的新型抗瘧藥，如基于紅細(xì)胞入侵需要一系列協(xié)調(diào)的蛋白質(zhì)/蛋白質(zhì)相互作用等。另外，與紅細(xì)胞表面的 basigin 相互作用的惡性瘧原蟲蛋白復(fù)合物 PfRH5、PfAMA1 等也可作為疫苗研究。要徹底消除人類瘧疾，我們?nèi)杂幸欢温芬摺?/SPAN>
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參考文獻(xiàn)
1. Phillips MA, et al. Malaria. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17050.
2. Escalante AA, et al. Malaria Molecular Epidemiology: An Evolutionary Genetics Perspective. Microbiol Spectr. 2019;7(4):10.1128/microbiolspec. AME-0010-2019.
3. De Koning-Ward TF, et al. Plasmodium species: master renovators of their host cells. Nat Rev Microbiol. 2016;14(8):494-507.
4. Zheng Z, et al. Advances in Molecular Diagnosis of Malaria. Adv Clin Chem. 2017;80:155-192.
5. Cowman AF, et al. Malaria: Biology and Disease. Cell. 2016;167(3):610-624.
6. Mohandas N, et al. Malaria and human red blood cells. Med Microbiol Immunol. 2012;201(4):593-598.
7. Liang X, et al. Discovery of 6'-chloro-N-methyl-5'-(phenylsulfonamido)-[3,3'-bipyridine]-5-carboxamide (CHMFL-PI4K-127) as a novel Plasmodium falciparum PI(4)K inhibitor with potent antimalarial activity against both blood and liver stages of Plasmodium. Eur J Med Chem. 2020;188:112012.
8. Hisaeda H, et al. Malaria: immune evasion by parasites. Int J Biochem Cell Biol. 2005;37(4):700-706.
9. Osii RS, et al. The Impact of Malaria Parasites on Dendritic Cell-T Cell Interaction. Front Immunol. 2020;11:1597. Published 2020 Jul 24.
10. Yang J, et al. Advances in the research on the targets of anti-malaria actions of artemisinin. Pharmacol Ther. 2020;216:107697.
11. Delves M, et al. The activities of current antimalarial drugs on the life cycle stages of Plasmodium: a comparative study with human and rodent parasites. PLoS Med. 2012;9(2):e1001169.
圖 1. 2000 年有病例的國(guó)家及其 2019 年情況 (WHO)[1]
瘧原蟲生命周期
瘧疾是由感染人類的 5 種已知瘧原蟲中的任何一種引起的原生動(dòng)物疾�。簮盒辕懺x、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵形瘧原蟲、諾氏瘧原蟲。其中，在美洲和歐洲最常見(jiàn)的是間日瘧原蟲和三日瘧原蟲，在非洲是惡性瘧原蟲。
圖 2. 寄生于人類的瘧原蟲物種[2]
基于線粒體基因組的瘧原蟲系統(tǒng)發(fā)育樹
基于線粒體基因組的瘧原蟲系統(tǒng)發(fā)育樹
瘧原蟲生命周期主要分為兩個(gè)階段：即發(fā)生人類宿主內(nèi)的無(wú)性繁殖和發(fā)生在蚊蟲媒介內(nèi)的有性繁殖。
無(wú)性繁殖階段：雌性按蚊將含有子孢子 (sporozoites) 的唾液注入到人類宿主體內(nèi)。在一小時(shí)內(nèi)，這些子孢子進(jìn)入血流并循環(huán)到肝臟，進(jìn)而感染肝細(xì)胞 (肝細(xì)胞時(shí)期)，在肝細(xì)胞內(nèi)，每個(gè)子孢子無(wú)性復(fù)制形成數(shù)百個(gè)裂殖子。肝細(xì)胞破裂，裂殖子釋放到血液中，侵入紅細(xì)胞 (紅細(xì)胞周期)。
裂殖子經(jīng)歷早期環(huán)狀滋養(yǎng)體 (ring)、晚期滋養(yǎng)體 (trophozoite)，幾次有絲分裂形成裂殖體 (schizont) 階段。然后裂殖體破裂，將裂殖子釋放回血液中，在那里它們可以侵入新的紅細(xì)胞并參與紅細(xì)胞循環(huán)。
有性繁殖階段: 少數(shù)滋養(yǎng)體轉(zhuǎn)化為雄性和雌性配子體 (male/female gametocytes)。當(dāng)雌性按蚊吸食受感染宿主的血液時(shí)，它會(huì)攝取這些配子體，這些配子體在蚊子體內(nèi)進(jìn)行有性循環(huán)，形成子孢子，完成瘧原蟲的生命周期。
圖 3. 瘧原蟲生命周期[3]
瘧原蟲感染生物機(jī)制
引起癥狀性瘧疾的階段主要發(fā)生在瘧原蟲感染的紅細(xì)胞時(shí)期，在此做進(jìn)一步的介紹。
入侵： 裂殖子和紅細(xì)胞之間的初始接觸是隨機(jī)的，但為了成功入侵，裂殖子使用肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白運(yùn)動(dòng)重新定向，使其頂端與紅細(xì)胞膜接觸。裂殖子與紅細(xì)胞的初始相互作用涉及到裂殖子表面蛋白 1 (MSP1)，而重新定向后的頂端附著涉及寄生蟲特定入侵配體 (如 EBA 和 PfRh 家族成員) 和紅細(xì)胞表面受體相互作用。
除此之外，裂殖子和紅細(xì)胞的緊密連接，與瘧原蟲微粒蛋白 AMA1 和寄生蟲菱形頸 (RON) 蛋白形成的復(fù)合物也有關(guān)。
圖 4. 裂殖子入侵步驟[5](a) 裂殖子重新定向。(b) 配體-受體相互作用，由 EBA 和 PfRh 家族成員的蛋白質(zhì)介導(dǎo)。(c) PfRh5 復(fù)合物與受體 basigin的結(jié)合；(d-g) RON 復(fù)合物沉積到紅細(xì)胞膜中，與 AMA-1 直接結(jié)合形成移動(dòng)連接，將裂殖子“推”入紅細(xì)胞膜，并形成寄生性液泡膜 (PVM)。(h-i) 紅細(xì)胞逐漸恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。
復(fù)制：一旦紅細(xì)胞感染被建立，寄生蟲迅速?gòu)?fù)制，在隨后的 48 小時(shí)內(nèi)，裂殖體分裂，產(chǎn)生裂殖子，這些裂殖子在發(fā)育時(shí)逸出，導(dǎo)致紅細(xì)胞膜破壞和寄生蟲爆發(fā)性釋放，并入侵新的宿主細(xì)胞。
由于寄生蟲在迅速?gòu)?fù)制過(guò)程中需要持續(xù)的核苷酸庫(kù)來(lái)合成 DNA 和 RNA，因此，許多抗瘧藥靶向嘧啶生物合成。如靶向二氫葉酸還原酶 (DHFR) 的 Pyrimethamine、Cycloguanil，阻斷嘧啶生物合成的 Atovaquone，以及通過(guò)靶向 DHODH 來(lái)阻斷嘧啶的生物合成的 DSM265。
另外，寄生蟲對(duì)營(yíng)養(yǎng)吸收的受損與 Na+ 的有害積累有關(guān)，而低等生物如寄生蟲的質(zhì)膜 Na+ 輸出泵 (PfATP4)，可以及時(shí)泵出積累的 Na+，從而維持 Na+ 穩(wěn)態(tài)。另外，瘧原蟲 PI4K (如PfPI4K) 通過(guò)催化磷脂酰肌醇 (PI) 的磷酸啟動(dòng)下游級(jí)聯(lián)通路，調(diào)節(jié)多種生物過(guò)程，包括在裂殖子發(fā)育過(guò)程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、膜運(yùn)輸和胞質(zhì)分裂。
值得一提的是，目前大部分抗瘧藥物都是靶向血液階段，如 Artemisinin 及其衍生物等都是有效的抗瘧藥物。
圖 5. 針對(duì)瘧原蟲生命周期不同階段的部分抗瘧藥[11]
宿主免疫反應(yīng)和寄生蟲免疫逃避
寄生蟲具有破壞或逃避宿主免疫反應(yīng)的能力，因此會(huì)發(fā)生重復(fù)感染。然而這種破壞的機(jī)制目前仍不清楚。有研究表明，寄生蟲能誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞 (DC) 功能失效，導(dǎo)致產(chǎn)生功能失調(diào)的 T 細(xì)胞。這些功能失調(diào)的 T 細(xì)胞無(wú)法遷移到淋巴結(jié)中的 B 細(xì)胞區(qū)域以幫助 B 細(xì)胞增殖和反應(yīng)，從而減少了控制瘧疾感染所必需的抗體的產(chǎn)生。發(fā)病：主要的致病機(jī)制是瘧原蟲感染后，紅細(xì)胞發(fā)生溶血，釋放出寄生蟲和瘧疾內(nèi)毒素 (被認(rèn)為是瘧原蟲和寄生蟲 DNA 的復(fù)合物)，進(jìn)而激活 TLR9 觸發(fā)炎癥反應(yīng)。此外，受感染的紅細(xì)胞的膜變硬而喪失變形能力，這種能力的喪失導(dǎo)致毛細(xì)血管阻塞，當(dāng)重要器官受到影響時(shí)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及生命。
總結(jié)：
就目前而言，瘧疾仍然是全球重大的疾病負(fù)擔(dān)。盡管 Artemisinin 及其衍生物是一線抗瘧藥物，Artemisinin 聯(lián)合療法效果更是十分顯著，但耐藥性寄生蟲的出現(xiàn)仍舊是個(gè)重要的問(wèn)題。因此，需要開發(fā)新靶點(diǎn)的新型抗瘧藥，如基于紅細(xì)胞入侵需要一系列協(xié)調(diào)的蛋白質(zhì)/蛋白質(zhì)相互作用等。另外，與紅細(xì)胞表面的 basigin 相互作用的惡性瘧原蟲蛋白復(fù)合物 PfRH5、PfAMA1 等也可作為疫苗研究。要徹底消除人類瘧疾，我們?nèi)杂幸欢温芬摺?/SPAN>
| 相關(guān)產(chǎn)品 |
| Artemisinin 一種帶有過(guò)氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯和抗瘧疾劑。 |
| Chloroquine 通過(guò)干擾寄生蟲消化液泡 (food vacuole) 來(lái)殺死寄生蟲。 |
| Pyrimethamine 選擇性抑制瘧疾二氫葉酸還原酶胸苷酸合酶 (DHFR-TS)，阻斷 DNA 合成。 |
| Cycloguanil Proguanil 的活性代謝產(chǎn)物，作用于紅細(xì)胞和肝細(xì)胞中的瘧疾裂殖體。 |
| Atovaquone 具有口服活性的選擇性寄生蟲線粒體細(xì)胞色素 bc1 復(fù)合物的抑制劑。 |
| Cipargamin 快速的抗瘧劑，抑制 PfATP4，對(duì)瘧原蟲的所有紅細(xì)胞內(nèi)階段都有活性，并具有殺死配子細(xì)胞的活性，具有阻止傳播的潛力。 |
| MMV390048 瘧原蟲 PI4K 抑制劑。 |
| Antiparasitic Compound library 包含 250+ 具有明確抗寄生蟲作用的小分子化合物，可用于新適應(yīng)癥的開發(fā)及新型抗寄生蟲靶點(diǎn)的鑒定。 |
參考文獻(xiàn)
1. Phillips MA, et al. Malaria. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17050.
2. Escalante AA, et al. Malaria Molecular Epidemiology: An Evolutionary Genetics Perspective. Microbiol Spectr. 2019;7(4):10.1128/microbiolspec. AME-0010-2019.
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6. Mohandas N, et al. Malaria and human red blood cells. Med Microbiol Immunol. 2012;201(4):593-598.
7. Liang X, et al. Discovery of 6'-chloro-N-methyl-5'-(phenylsulfonamido)-[3,3'-bipyridine]-5-carboxamide (CHMFL-PI4K-127) as a novel Plasmodium falciparum PI(4)K inhibitor with potent antimalarial activity against both blood and liver stages of Plasmodium. Eur J Med Chem. 2020;188:112012.
8. Hisaeda H, et al. Malaria: immune evasion by parasites. Int J Biochem Cell Biol. 2005;37(4):700-706.
9. Osii RS, et al. The Impact of Malaria Parasites on Dendritic Cell-T Cell Interaction. Front Immunol. 2020;11:1597. Published 2020 Jul 24.
10. Yang J, et al. Advances in the research on the targets of anti-malaria actions of artemisinin. Pharmacol Ther. 2020;216:107697.
11. Delves M, et al. The activities of current antimalarial drugs on the life cycle stages of Plasmodium: a comparative study with human and rodent parasites. PLoS Med. 2012;9(2):e1001169.
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