抑制劑以及抗體偶聯(lián)物在免疫檢查點(diǎn)中的作用

瀏覽次數(shù)：930　發(fā)布日期：2021-9-16　來源：MedChemExpress

圖片來源于 American Association for Cancer Research (https://www.aacr.org/)

EGFR、ALK、HER2 等抗癌研究“老牌”靶點(diǎn)依舊熱門，免疫檢查點(diǎn) PD-1/PDL-1 熱度不減，DNA 損傷和修復(fù)及其經(jīng)典靶點(diǎn) PARP1 也力爭(zhēng)一席之地。除此之外，腸道微生物是近兩年備受關(guān)注的領(lǐng)域，2021 AACR 年會(huì)上，科研人員們也開設(shè)了專題討論腸道微生物組與免疫檢查點(diǎn)之間的聯(lián)系。

Hot 靶點(diǎn)知多少

EGFR (表皮生長(zhǎng)因子受體)：EGFR 在結(jié)合特異性配體后，受體 TK 活性激活，導(dǎo)致 EGFR 細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域自磷酸化，從而觸發(fā)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括 Ras/Raf/MAPK、PI3K/AKT/mTOR 和 STAT 途徑。在大多數(shù)非小型肺癌 (NSCLC) 中，EGFR 存在過表達(dá)或者突變的現(xiàn)象。

目前，EGFR 的耐藥性仍是重點(diǎn)關(guān)注問題，本次大會(huì)，研究者們也對(duì)耐藥性的探討和聯(lián)合治療方案進(jìn)行了大量的探討。同時(shí)，第四代 EGFR TKI BLU-701 和 BLU-945 靶向耐藥性的良好研究成果備受關(guān)注。

ALK (間變性淋巴瘤激酶)：ALK 的致癌激活發(fā)生在多種惡性腫瘤中。在大多數(shù)情況下，ALK 會(huì)由于染色體重排而異常激活。然而 ALK 的耐藥性突變一直是個(gè)問題。新一代 ALK 抑制劑 NUV-655 具有腦滲透性，對(duì)多種 ALK 點(diǎn)突變，如 G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A 和 G1202R/L1198F 都高度敏感，在 2021 AACR 年會(huì)上，其可喜的臨床前結(jié)果也已經(jīng)被公布。

靶向 KRAS^[2]

KRAS：KRAS 是酪氨酸激酶受體 (包括 EGFR) 下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子。突變的 KRAS 可以在沒有 EGFR 信號(hào)傳導(dǎo)的情況下，自動(dòng)激活 Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR 和 RalGEF/Ral 途徑，使惡性腫瘤進(jìn)一步發(fā)展。一直以來，KRAS 難成藥都是個(gè)問題，但在 2013 年，KRAS^G12C 突變體靶向口袋被報(bào)道后，2019 年 KRAS^G12C 抑制劑 AMG 510 被報(bào)道，從此，KRAS 的研究勢(shì)頭一路猛漲。

然而，這次大會(huì)上，Dana-Farber 癌癥研究所 Mark M. Awad 的一項(xiàng)報(bào)告揭露了 KRAS^G12C 抑制劑需要探索和解決的實(shí)際問題——不可避免的耐藥性，不同的基因組和組織學(xué)機(jī)制使癌癥患者對(duì) KRAS^G12C 共價(jià)抑制劑產(chǎn)生耐藥性，通過聯(lián)合 KRAS^G12C 抑制和有效的激酶抑制劑或 SHP2 抑制劑，使獲得性基因組突變、擴(kuò)增和重排具有靶向治療的可能。

HER2：HER2 是乳腺細(xì)胞上的受體，有助于控制健康的乳腺細(xì)胞如何生長(zhǎng)，分裂和自我修復(fù)。大約 20% 的乳腺癌患者過表達(dá) HER2，其實(shí)在胰腺癌，結(jié)腸癌，卵巢癌等癌癥中，HER2 也有過表達(dá)現(xiàn)象。

靶向腫瘤的單克隆抗體 (mAb) 與各種刺激物結(jié)合可激活抗原呈遞細(xì)胞可以殺死腫瘤。首次披露的 HER2 免疫刺激抗體偶聯(lián)物 (ISAC) BDC-1001，正是由靶向 HER2 的曲妥珠單抗 (Trastuzumab) 與一種特異性 TLR7/8 激動(dòng)劑偶聯(lián)組成，旨在很大程度地發(fā)揮潛在的抗-免疫系統(tǒng)的腫瘤反應(yīng)，為 ADC 的開發(fā)提供了一種新思路。而另一種新披露的 HER2 靶向藥物 HER2-TTC (BAY 2701439)，是一種靶向的釷軛合物 (抗體偶聯(lián)釷-227)。

PARP：PARP 家族在許多 DNA 修復(fù)途徑中起作用，同源重組修復(fù) (HR) 缺陷的腫瘤細(xì)胞高度依賴 PARP 介導(dǎo)的 DNA 修復(fù)，PARP 抑制劑 (PARPi) 能誘導(dǎo) HR 缺陷的癌細(xì)胞發(fā)生周期阻滯和凋亡。AACR 上首次披露的新藥 AZD5305 是下一代高選擇性 PARP1 抑制劑，具有顯著的 PARP1-DNA 捕獲活性，不與 PARP2 活性或 PARP 家族其他成員的結(jié)合，在臨床前模型中具有增強(qiáng)的抗癌功效和安全性。

PD-1：PD-1/PDL-1 途徑的抑制代表了許多癌癥類型的治療方法的突破，AACR 上公布的研究成果中，雙抗“百花齊放”，但 PD-1 雙抗仍然最“扛打”。

在 AACR 上“新藥”研討會(huì)上，首次披露了的小分子 INCB086550，是一種有效、選擇性的，具有口服活性的 PD-1 抑制劑，正是基于與結(jié)合 PDL-1 并阻斷 PD-1/PDL-1 相互作用的機(jī)制。首次披露的靶向 PD-1 蛋白 PD1-IL2v 融合蛋白，也是通過阻止 PD-1 與 PDL-1 的結(jié)合發(fā)揮作用的。與 PD -1 組合的免疫檢查點(diǎn)也表現(xiàn)出巨大潛力，如 PD-L1/CTLA-4、PD-1/TGFβ 。

同時(shí)，新藥披露研討會(huì)上也有一些其他常見靶點(diǎn)如 CDK2、mTORC1、YAP1、cKIT 的抑制劑。

新方向?qū)⒁I(lǐng)新潮流？

■ 染色體不穩(wěn)定性
大會(huì)設(shè)立專題集中討論了染色體不穩(wěn)定性在癌癥中的作用。大約 80％的人類腫瘤中觀察到染色體不穩(wěn)定，而有絲分裂畸變和染色體不穩(wěn)定是癌癥的標(biāo)志，并且染色體的不穩(wěn)定性會(huì)促進(jìn)腫瘤的進(jìn)化，想更好地了解癌癥產(chǎn)生的原因就需深入探索細(xì)胞 DNA 修復(fù)和 DNA 損傷應(yīng)答反應(yīng)。許多研究已經(jīng)表明，通過干涉 DNA 損傷與修復(fù)途徑，開發(fā)抗癌作用的分子十分可行，針對(duì) DDR 靶標(biāo)的抑制劑 (如 PARP、Aurora 激酶、Wee1 和 ATM/ATR) 在臨床前模型中已顯示出活性。

■ T 細(xì)胞又火了？
T 細(xì)胞療法已成為癌癥治療的主要手段之一。AACR 全體會(huì)議探討了一些新的方法，包括增強(qiáng)抗腫瘤 T 細(xì)胞功能的方法以及消除作用于腫瘤微環(huán)境的免疫抑制因子和細(xì)胞，為新一輪成功的癌癥免疫療法鋪平了道路。除此之外，會(huì)議還重點(diǎn)討論了“T 細(xì)胞耗竭”，進(jìn)一步加深對(duì) T 細(xì)胞抗癌功能的理解。

■ 腸道微生物與腫瘤
腸道菌群通過分泌各種不同代謝物作用于機(jī)體，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體的生理過程。腸道菌群已經(jīng)成為科研領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，涉及領(lǐng)域之廣泛，最近幾年的研究主要集中在腸道菌群與多種疾病發(fā)生和發(fā)展的聯(lián)系，如心血管疾病、肥胖、糖尿病、癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。微生物群與免疫系統(tǒng)之間有著很強(qiáng)的聯(lián)系和相互作用，AACR 大會(huì)也詳細(xì)討論了腸道菌群與免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICI) 的反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。

■ 患者來源的類器官指向新的研究途徑
類器官是細(xì)胞衍生的體外 3D 器官模型，可在模擬內(nèi)源性細(xì)胞組織和器官結(jié)構(gòu)的環(huán)境中研究生物學(xué)過程，例如細(xì)胞行為、組織修復(fù)以及對(duì)藥物或突變的反應(yīng)。

在 Expanded patient-derived models point toward new treatment paths 專題研討會(huì)上，哈佛醫(yī)學(xué)院的 Joan S. Brugge 博士說“腫瘤的適應(yīng)性反應(yīng)因腫瘤類型和初始藥物治療而異。早期臨床試驗(yàn)已經(jīng)使用異體移植模型 (PDX) 實(shí)時(shí)跟蹤適應(yīng)性反應(yīng)，并調(diào)整藥物治療以適應(yīng)腫瘤細(xì)胞的變化，但是適應(yīng)性藥物治療在廣泛的臨床應(yīng)用中不切實(shí)際�，F(xiàn)患者來源的類器官 (PDO) 模型被用于轉(zhuǎn)化型研究 (Translational research) 和概念驗(yàn)證 (Proof-of-concept trials) 試驗(yàn)，以研究腫瘤特異性生物標(biāo)志物和可靶向的適應(yīng)性反應(yīng)�！�

這么多的新老靶點(diǎn)和新方向，您認(rèn)為哪個(gè)會(huì)引領(lǐng)抗癌研究新潮呢？其實(shí)，無論靶點(diǎn)還是方向的研究，都是人類抗癌研究的重要成果。

相關(guān)產(chǎn)品

Gefitinib
選擇性的，具有口服活性的 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，IC₅₀ 為 33 nM。

Erlotinib
EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)人 EGFR 的 IC₅₀ 為 2 nM；可降低完整腫瘤細(xì)胞的 EGFR 自磷酸化，IC₅₀ 為 20 nM；用于非小細(xì)胞肺癌的研究。

A 83-01
有效的 TGF-β I 型受體 ALK5，ALK4 和 ALK7 的抑制劑，能夠抑制 ALK5，ALK4 和 ALK7 誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，IC₅₀ 值分別為 12 nM，45 nM 和 7.5 nM。

Trastuzumab deruxtecan
抗人表皮生長(zhǎng)因子受體 2 (HER2) 抗體-藥物偶聯(lián)物 (ADC)；由人源化抗 HER2 抗體，酶促裂解的肽接頭和拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑組成；可用于 HER2 陽(yáng)性乳腺癌和胃癌的研究。‍

Iniparib
不可逆的 PARP1 抑制劑，可用于三陰性乳腺癌的研究。

Rucaparib
具有口服活性的、有效的 PARP 抑制劑，對(duì) PARP1 的 K_i 值為 1.4 nM，對(duì)其他八種 PARP 結(jié)構(gòu)域也有親和性。

抗肺癌化合物庫(kù)
收錄了 600+ 個(gè)具有明確或潛在抗肺癌活性的化合物，這些化合物靶向肺癌治療中的關(guān)鍵靶點(diǎn)及信號(hào)通路。MCE 抗肺癌化合物庫(kù)是篩選抗肺癌活性化合物及其他肺癌相關(guān)研究的重要工具。

抗乳腺癌化合物庫(kù)
收錄了 1000+ 種具有確定及潛在抗乳腺癌活性的化合物，這些化合物靶向調(diào)控乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵靶點(diǎn)及信號(hào)通路，是開發(fā)新型抗乳腺癌藥物的有用工具。

腫瘤免疫小分子化合物庫(kù)
收錄了 200+種腫瘤免疫相關(guān)化合物，主要靶向 PD1/PD-L1、CXCR、Sting、IDO、TLR 等重要免疫檢查點(diǎn)，是研究腫瘤免疫的有用工具。

細(xì)胞周期/DNA 損傷化合物庫(kù)
收錄 1000+ 個(gè)細(xì)胞周期調(diào)控及 DNA 損傷及修復(fù)相關(guān)的化合物，可以用于細(xì)胞周期調(diào)控、DNA 損傷及修復(fù)相關(guān)的研究。

腸道菌群代謝化合物庫(kù)
收錄了 100+ 個(gè)腸道微生物代謝物。MCE 腸道微生物代謝物庫(kù)將有助于腸道微生物研究及相關(guān)藥物開發(fā)。

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)

參考文獻(xiàn)

1. AACR ANNUAL MEETING 2021.
2. Liu P, et al. Targeting the untargetable KRAS in cancertherapy. Acta Pharm Sin B. 2019 Sep;9(5):871-879

索取資料

來源：上海皓元生物醫(yī)藥科技有限公司
聯(lián)系電話：021-58955995
E-mail：sales@medchemexpress.cn

【點(diǎn)擊可查看上海皓元生物醫(yī)藥科技有限公司相關(guān)產(chǎn)品】

標(biāo)簽： AACR 腫瘤癌癥

分享到：QQ空間新浪微博騰訊微博微信

【所有文章】【本類新聞】【相關(guān)產(chǎn)品】【關(guān)閉窗口】

本類文章

本類新聞