片段分子化合物在新藥研發(fā)中的作用

瀏覽次數(shù)：999　發(fā)布日期：2021-9-18　來(lái)源：MedChemExpress

FBDD 方法的優(yōu)勢(shì)

在醫(yī)藥領(lǐng)域，探索先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)方法與新藥研發(fā)具有同等重要的地位。隨著藥物化學(xué)及相關(guān)研究領(lǐng)域的不斷發(fā)展，新藥研發(fā)新方法也不斷被開(kāi)發(fā)出來(lái)，比如我們熟知的高通量篩選、虛擬篩選、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)及開(kāi)發(fā)等。

目前高通量篩選方法仍然是新藥開(kāi)發(fā)的經(jīng)典途徑，但其弊端也逐漸表現(xiàn)出來(lái)，比如：需要大規(guī)模化合物作為支撐，苗頭化合物命中率不理想，篩到的化合物假陽(yáng)性高；對(duì)于篩到的苗頭化合物，由于結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜，后期不利于結(jié)構(gòu)優(yōu)化，Hit-to-lead 轉(zhuǎn)化率低等，所以亟需新的藥物開(kāi)發(fā)方法來(lái)完善和彌補(bǔ)，以提高新藥研發(fā)的速度。

基于片段化合物的藥物開(kāi)發(fā) (Fragment-based drug design, FBDD) 已經(jīng)有 20 多年的歷史，在這 20 多年的實(shí)踐及優(yōu)化中，F(xiàn)BDD 已經(jīng)成為新藥開(kāi)發(fā)的主流方法。目前已經(jīng)有 4 種藥物 (Vemurafenib, Venetoclax, Erdafitinib, Pexidartinib) 獲批上市，有 40 多種 FBDD 開(kāi)發(fā)的化合物正在進(jìn)行臨床研究。

FBDD 的理論基礎(chǔ)是篩選有活性的片段分子并延伸得到新藥物分子，獲得高活性的候選藥物。片段的分子量比較小，這樣的化合物可以覆蓋更廣闊的化學(xué)空間且更易進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，成藥潛力較大。與篩選數(shù)百萬(wàn)級(jí)別的化合物庫(kù)直接尋找藥物尺寸 (Drug-size) (藥物尺寸，即成藥分子相當(dāng)大小的分子) 的分子不同的是，F(xiàn)BDD 的本質(zhì)并不是篩選已知化合物的類似物而是培育和設(shè)計(jì)藥物。

圖 1. 基于片段藥物開(kāi)發(fā)原理

FBDD 最吸引人的地方在于其開(kāi)發(fā)門檻較低，不需要對(duì)大規(guī)�；衔镞M(jìn)行篩選，且相對(duì)容易的可以得到一組具有活性的 Hit，后期結(jié)構(gòu)優(yōu)化相對(duì)靈活，并且能保持最佳的藥物空間。另外，F(xiàn)BDD 也為難成藥靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)帶來(lái)了希望，尤其對(duì)于蛋白-蛋白相互作用的靶點(diǎn)，由于結(jié)合口袋較淺，很難直接通過(guò)高通量篩選得到比較理想的苗頭化合物，而通過(guò)篩選有活性片段化合物，再進(jìn)一步對(duì)片段化合物進(jìn)行連接及優(yōu)化可以獲得潛在藥物分子，如 2016 年批準(zhǔn)上市的用于頑固性慢性淋巴細(xì)胞白血病治療的 Venetoclax，就是通過(guò)這種方式獲得。

FBDD 開(kāi)發(fā)過(guò)程

基于片段的藥物開(kāi)發(fā)主要分為三步：

1、建立高質(zhì)量的片段庫(kù)
現(xiàn)在片段庫(kù)的建立一般滿足 RO3 原則，即分子量小于 300，氫鍵供體和受體不超過(guò) 3，可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)目不超過(guò) 3，cLogP 小于 3。另外還要求片段化合物具有較高的溶解度 (以滿足高濃度的篩選的需求)，高純度，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且結(jié)構(gòu)多樣性等特點(diǎn)。

2、篩選和識(shí)別與靶蛋白弱結(jié)合的活性片段
片段庫(kù)建立之后，最關(guān)鍵的步驟就是篩選和識(shí)別與靶蛋白弱結(jié)合的活性片段。目前主要用于識(shí)別片段化合物的技術(shù)包括：表面等離子共振技術(shù) (SPR)、核磁共振技術(shù) (NMR)、X 射線單晶衍射 (X-ray) 技術(shù)、質(zhì)譜 (MS) 技術(shù)等。

3、對(duì)命中片段進(jìn)行優(yōu)化和連接
篩選出具有活性的片段化合物之后，就要對(duì)片段化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)延伸得到高活性先導(dǎo)化合物，目前最主要的片段延伸方式包括：

◑ 片段連接 (Fragment-linking)，即與受體結(jié)合的相鄰的兩個(gè)片段經(jīng)鏈接成活性較強(qiáng)的較大分子。
◑ 片段合并 (Fragment-merging)，即與受體結(jié)合的相互覆蓋或甚近的兩個(gè)片段合并成一個(gè)活性較強(qiáng)的較大分子。
◑ 片段生長(zhǎng) (Fragment-growing)，即以受體結(jié)合的第一個(gè)片段為核心，經(jīng)理性設(shè)計(jì)，在鄰近處逐漸生長(zhǎng)成活性比較強(qiáng)的較大分子。

圖 2. 片段延伸方式示意圖^[2]

由此可以看出，F(xiàn)BDD 的成功開(kāi)發(fā)至少需要以下幾個(gè)方面：(1) 高質(zhì)量片段化合物庫(kù)；(2) 完善易得的蛋白配體結(jié)構(gòu)信息；(3) 片段化合物與蛋白識(shí)別的可靠檢測(cè)技術(shù)；(4) 嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)構(gòu)優(yōu)化策略。

為了突破實(shí)驗(yàn)性片段化合物篩選的局限性，片段化合物庫(kù)的虛擬篩選也經(jīng)常被報(bào)道。其方法主要包括：
(1) 構(gòu)建虛擬片段庫(kù)；
(2) 用計(jì)算機(jī)方法篩選片段化合物；
(3) 利用計(jì)算機(jī)方法對(duì)片段分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

其優(yōu)點(diǎn)在于通過(guò)計(jì)算機(jī)方法可以構(gòu)建大量高質(zhì)量虛擬片段分子，并且通過(guò)分子對(duì)接作為預(yù)處理工具縮小實(shí)驗(yàn)片段化合物庫(kù)篩選的范圍。但對(duì)于簡(jiǎn)單片段分子的分子對(duì)接及打分可能相比大分子化合物更具有挑戰(zhàn)性，另外，片段分子的微小變化也會(huì)改變其晶體結(jié)構(gòu)決定的結(jié)合模式，所以對(duì)片段化合物的虛擬篩選也要慎重對(duì)待。

FBDD 自身局限性及面臨的挑戰(zhàn)

FBDD 方法相比高通量篩選具有很多優(yōu)勢(shì)，但在使用上也存在一定局限性。該方法的應(yīng)用很大程度上依賴于靶蛋白的三維結(jié)構(gòu)信息，并且對(duì)純化的蛋白需求量較大，因而對(duì)于一些晶體結(jié)構(gòu)未知、純化困難的靶標(biāo) (如跨膜蛋白)，此方法并不適用。目前對(duì) FBDD 的開(kāi)發(fā)主要依賴 X 射線單晶衍射技術(shù)協(xié)助結(jié)構(gòu)優(yōu)化，但一些靶蛋白并不適用于 X 射線單晶衍射，并且一些蛋白一旦從細(xì)胞中分離出來(lái)，其晶體學(xué)結(jié)構(gòu)可能和生理狀態(tài)下有一定改變。

雖然 FBDD 方法已逐漸成為藥物研發(fā)的主流，但未來(lái)還有很長(zhǎng)的路要走，如何構(gòu)建高質(zhì)量的片段化合物庫(kù)，如何進(jìn)一步提高監(jiān)控和識(shí)別片段與靶蛋白的結(jié)合技術(shù)，如何提高結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計(jì)的效率和成功率等等。但我們相信，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，F(xiàn)BDD 技術(shù)將更好地服務(wù)于新藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域。

MCE 片段化合物庫(kù)

MCE 憑借多年在醫(yī)藥化工行業(yè)的積累，收集整理了 14000+ 種片段化合物，這些化合物均嚴(yán)格符合 RO3 原則 (詳細(xì)信息如表 1 所示)，且產(chǎn)品具有高穩(wěn)定性，高純度及高溶解性等特點(diǎn)，是苗頭化合物的重要來(lái)源。

圖 3. MCE 片段化合物庫(kù)相關(guān)參數(shù)

相關(guān)產(chǎn)品

片段化合物庫(kù)
MCE 可以提供 14000+ 種片段化合物，這些化合物均符合“類藥 3 原則 (RO3)”，即分子量 ≤ 300 Da，氫供體 (H-donors) ≤ 3，氫受體 (H-acceptors) ≤ 3，cLogP ≤ 3。MCE 片段化合物庫(kù)是先導(dǎo)化合物的重要來(lái)源。

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)

參考文獻(xiàn)
1. Kirsch P, Hartman AM, Hirsch AKH, Empting M. Concepts and Core Principles of Fragment-Based Drug Design. Molecules. 2019; 24(23):4309.
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5. Hajduk, P., et al. A decade of fragment-based drug design: strategic advances and lessons learned. Nat Rev Drug Discov 6, 211-219 (2007).

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