鈣通道阻滯劑和拮抗劑的應(yīng)用
我們都知道鈣、鉀、鈉離子對(duì)于維持個(gè)體內(nèi)環(huán)境的重要性，離子通道一直是個(gè)有趣而復(fù)雜的話(huà)題。它們就像為某種物質(zhì)專(zhuān)屬定制的“門(mén)”或 VIP 通道，不僅分類(lèi)繁多，還有著嚴(yán)密的“門(mén)控”機(jī)制。
每個(gè)細(xì)胞都像一個(gè)電池，正常狀態(tài)下，內(nèi)部和外部存在“外正內(nèi)負(fù)”的電位差 (靜息電位)，離子通道是細(xì)胞膜上的蛋白，介導(dǎo)特定離子通過(guò)細(xì)胞膜。內(nèi)向陽(yáng)離子電流使細(xì)胞去極化形成動(dòng)作電位，而外向電流使細(xì)胞超極化。膜電位變化是細(xì)胞傳遞信號(hào)的重要方式。
鈣通道阻滯劑 (Calcium channel blockers)，簡(jiǎn)稱(chēng) CCB，是一類(lèi)阻斷 Ca2+ 內(nèi)流的鈣 (離子) 通道拮抗劑，主要阻斷心肌和血管平滑肌細(xì)胞 (SMCs) 上的 L-型鈣通道。CCB 通過(guò)阻止鈣離子進(jìn)入血管平滑肌，導(dǎo)致肌肉松弛和血管舒張，并導(dǎo)致血管阻力降低，從而降低動(dòng)脈血壓。
Ca2+ 是一種普遍存在的細(xì)胞內(nèi)信使，而鈣通道也是離子通道的一“巨頭”。鈣通道是一種負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的跨膜蛋白 (如下圖)。鈣通道存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)的大多數(shù)細(xì)胞中，在細(xì)胞生理過(guò)程中發(fā)揮著許多作用，包括控制遞質(zhì)和激素的釋放，肌肉 (心臟、平滑肌和骨骼) 的收縮，受精和鈣/鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶的控制。
鈣離子通道分類(lèi)
鈣通道主要是電壓門(mén)控鈣通道 (VGCCs, Voltage-gated calcium channels)，但也存在其他的鈣通道類(lèi)型，如配體門(mén)控鈣通道 (LGICs)。電壓門(mén)控鈣通道有五個(gè)具有不同電生理和藥理特性亞型：L、T、N、P/Q 和 R 型。
高電壓激活的鈣通道是由成孔的 CaVα1 和四個(gè)輔助亞基 (CaVα2、CaVβ、CaVγ、CaVδ) 組成的復(fù)合體，CaVα1 有 4 個(gè)同源結(jié)構(gòu)域 (I-IV)，每個(gè)結(jié)構(gòu)域都是由 6 個(gè)跨膜的 α 螺旋 (S1-S6) 組成。CaVα1 亞基由 CACNA1x 基因家族編碼，分為 CaV1.1-1.4 (L-type)，CaV2.1-2.3 (P/Q-, N-和 R-type) 和 CaV3.1-3.3 (T-type)。鈣通道的分布因組織而異，各司其職，在這些不同類(lèi)型的細(xì)胞中，去極化的細(xì)胞膜上 Ca2+ 通道活化，介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流，調(diào)節(jié)許多鈣相關(guān)的生理過(guò)程，例如肌肉收縮、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、細(xì)胞分化和基因轉(zhuǎn)錄。如 CaV1.1 主要分布在骨骼肌中，并在肌肉收縮中起作用。
以 L 型鈣通道 (LTCCs, L-type calcium channels) 為例，L 型鈣通道阻滯劑主要分為三類(lèi)：苯基烷基胺 (如維拉帕米)，苯噻氮卓 (地爾硫卓) 和 1,4-二氫吡啶 (DHP，如硝苯地平、氨氯地平、樂(lè)卡地平)。DHP 類(lèi) L 型通道阻滯劑已被廣泛用于治療高血壓和心肌缺血等疾病，如 Amlodipine (氨氯地平)。大多數(shù)基于 DHP 的阻滯劑都結(jié)合到非激活狀態(tài)的鈣通道，使其穩(wěn)定，阻止 Ca2+ 內(nèi)流，降低胞內(nèi) Ca2+ 濃度。
鈣通道阻滯劑/拮抗劑會(huì)抑制鈣離子內(nèi)流，相反的，鈣離子通道激動(dòng)劑則能導(dǎo)致 Ca2+ 內(nèi)流。例如，研究表明，同屬于 DHP 衍生物的 BAY K8644 是一種鈣通道激動(dòng)劑，通過(guò) L 型鈣通道增加鈣離子內(nèi)流。同時(shí)，在動(dòng)物的肌肉與神經(jīng)細(xì)胞中，細(xì)胞質(zhì)中的 Ca2+ 也可能是通過(guò) Ryanodine 受體從肌漿網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放 (細(xì)胞內(nèi)鈣釋放)。
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參考文獻(xiàn)
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5. Gene Gurkoff, et al. Voltage-Gated Calcium Channel Antagonists and Traumatic Brain Injury. Pharmaceuticals (Basel). 2013 Jul; 6(7): 788–812.
6. Rongfang He, et al. New Insights Into Interactions of Presynaptic Calcium Channel Subtypes and SNARE Proteins in Neurotransmitter Release. Front Mol Neurosci. 2018; 11: 213.
7. Naomi Niisato, et al. Ion Transport: Calcium Channels. Reference Module in Biomedical Sciences. 2020.
8. Carlo Napolitano, et al. Phenotypical manifestations of mutations in the genes encoding subunits of the cardiac voltage-dependent L-type calcium channel. Circ Res. 2011 Mar 4;108(5):607-18.
9. Annette C Dolphin. Voltage-gated calcium channels: their discovery, function and importance as drug targets. Brain Neurosci Adv. 2018 Oct2;2:2398212818794805.
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11. Gerald W. Zamponi, et al. The Physiology, Pathology, and Pharmacology of Voltage-Gated Calcium Channels and Their Future Therapeutic Potential.Pharmacol Rev. 2015 Oct; 67(4): 821–870.
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13. Tianhua Feng, et al. L-Type Calcium Channels: Structure and Functions. Ion Channels in Health and Sickness. 2017: 127-148.
14. P M Hinkle, et al. Calcium Channel Agonists and Antagonists: Effects of Chronic Treatment on Pituitary Prolactin Synthesis and Intracellular Calcium. ol Endocrinol. 1988 Nov;2(11):1132-8.
15. William A. Catterall. Voltage-Gated Calcium Channels. Cold Spring Harb PerspectBiol. 2011 Aug; 3(8): a003947.
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17. Vikas N. Shah, et al. Calcium-Dependent Regulation of Ion Channels. CalciumBind Proteins. 2006 Oct-Dec; 1(4): 203–212.
18. S Hagiwara, et al. Calcium channel. Annu Rev Neurosci. 1981;4:69-125.
19. W G Nayler, et al. Calcium antagonists: definition and mode of action. Basic Res Cardiol. Jan-Feb 1981;76(1):1-15
每個(gè)細(xì)胞都像一個(gè)電池，正常狀態(tài)下，內(nèi)部和外部存在“外正內(nèi)負(fù)”的電位差 (靜息電位)，離子通道是細(xì)胞膜上的蛋白，介導(dǎo)特定離子通過(guò)細(xì)胞膜。內(nèi)向陽(yáng)離子電流使細(xì)胞去極化形成動(dòng)作電位，而外向電流使細(xì)胞超極化。膜電位變化是細(xì)胞傳遞信號(hào)的重要方式。
鈣通道阻滯劑 (Calcium channel blockers)，簡(jiǎn)稱(chēng) CCB，是一類(lèi)阻斷 Ca2+ 內(nèi)流的鈣 (離子) 通道拮抗劑，主要阻斷心肌和血管平滑肌細(xì)胞 (SMCs) 上的 L-型鈣通道。CCB 通過(guò)阻止鈣離子進(jìn)入血管平滑肌，導(dǎo)致肌肉松弛和血管舒張，并導(dǎo)致血管阻力降低，從而降低動(dòng)脈血壓。
鈣離子通道
Ca2+ 是一種普遍存在的細(xì)胞內(nèi)信使，而鈣通道也是離子通道的一“巨頭”。鈣通道是一種負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的跨膜蛋白 (如下圖)。鈣通道存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)的大多數(shù)細(xì)胞中，在細(xì)胞生理過(guò)程中發(fā)揮著許多作用，包括控制遞質(zhì)和激素的釋放，肌肉 (心臟、平滑肌和骨骼) 的收縮，受精和鈣/鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶的控制。
電壓門(mén)控鈣通道 (VGCC) 的結(jié)構(gòu)[5][6]
鈣離子通道分類(lèi)
鈣通道主要是電壓門(mén)控鈣通道 (VGCCs, Voltage-gated calcium channels)，但也存在其他的鈣通道類(lèi)型，如配體門(mén)控鈣通道 (LGICs)。電壓門(mén)控鈣通道有五個(gè)具有不同電生理和藥理特性亞型：L、T、N、P/Q 和 R 型。
高電壓激活的鈣通道是由成孔的 CaVα1 和四個(gè)輔助亞基 (CaVα2、CaVβ、CaVγ、CaVδ) 組成的復(fù)合體，CaVα1 有 4 個(gè)同源結(jié)構(gòu)域 (I-IV)，每個(gè)結(jié)構(gòu)域都是由 6 個(gè)跨膜的 α 螺旋 (S1-S6) 組成。CaVα1 亞基由 CACNA1x 基因家族編碼，分為 CaV1.1-1.4 (L-type)，CaV2.1-2.3 (P/Q-, N-和 R-type) 和 CaV3.1-3.3 (T-type)。鈣通道的分布因組織而異，各司其職，在這些不同類(lèi)型的細(xì)胞中，去極化的細(xì)胞膜上 Ca2+ 通道活化，介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流，調(diào)節(jié)許多鈣相關(guān)的生理過(guò)程，例如肌肉收縮、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、細(xì)胞分化和基因轉(zhuǎn)錄。如 CaV1.1 主要分布在骨骼肌中，并在肌肉收縮中起作用。
鈣離子阻滯劑 vs. 激動(dòng)劑
以 L 型鈣通道 (LTCCs, L-type calcium channels) 為例，L 型鈣通道阻滯劑主要分為三類(lèi)：苯基烷基胺 (如維拉帕米)，苯噻氮卓 (地爾硫卓) 和 1,4-二氫吡啶 (DHP，如硝苯地平、氨氯地平、樂(lè)卡地平)。DHP 類(lèi) L 型通道阻滯劑已被廣泛用于治療高血壓和心肌缺血等疾病，如 Amlodipine (氨氯地平)。大多數(shù)基于 DHP 的阻滯劑都結(jié)合到非激活狀態(tài)的鈣通道，使其穩(wěn)定，阻止 Ca2+ 內(nèi)流，降低胞內(nèi) Ca2+ 濃度。
鈣通道阻滯劑/拮抗劑會(huì)抑制鈣離子內(nèi)流，相反的，鈣離子通道激動(dòng)劑則能導(dǎo)致 Ca2+ 內(nèi)流。例如，研究表明，同屬于 DHP 衍生物的 BAY K8644 是一種鈣通道激動(dòng)劑，通過(guò) L 型鈣通道增加鈣離子內(nèi)流。同時(shí)，在動(dòng)物的肌肉與神經(jīng)細(xì)胞中，細(xì)胞質(zhì)中的 Ca2+ 也可能是通過(guò) Ryanodine 受體從肌漿網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放 (細(xì)胞內(nèi)鈣釋放)。
| 相關(guān)產(chǎn)品 |
| Amlodipine 具有口服活性的二氫吡啶鈣通道阻滯劑，通過(guò)阻斷電壓依賴(lài)性的 L 型鈣通道，從而抑制鈣離子內(nèi)流；可用于抗心絞痛的研究。 |
| Nimodipine 鈣通道阻斷劑 Nifedipine 類(lèi)似物，能降血壓，降低胞內(nèi)游離鈣，Beclin-1 和自吞噬。 |
| Nifedipine 有效的鈣通道 (Calcium channel) 阻滯劑，常用于心肌功能不全的相關(guān)研究。 |
| Verapamil L 型鈣通道 (Calcium channel) 阻滯劑，可用于高血壓，心律不齊和心絞痛的研究。 |
| Diltiazem hydrochloride 鈣通道阻滯劑，能抑制胞外鈣離子跨膜流入特定的心肌和血管平滑肌細(xì)胞，引起冠狀動(dòng)脈和全身動(dòng)脈擴(kuò)張，降低心肌收縮力；具有降血壓作用。 |
| Felodipine 有效的血管選擇性鈣通道 (Calcium channel) 拮抗劑；通過(guò)選擇性作用于血管平滑肌，尤其是阻力血管來(lái)降低血壓；具有抗高血壓活性，可誘導(dǎo)自噬。 |
| 鈣通道阻斷劑 鈣通道是一種對(duì)鈣離子具有選擇性滲透性的離子通道。部分鈣通道阻滯劑具有減緩心率的作用，進(jìn)一步降低血壓，緩解心絞痛和控制心律失常。 |
參考文獻(xiàn)
1. D L Lewis, et al. Intracellular regulation of ion channels in cell membranes. Mayo Clin Proc. 1990 Aug;65(8):1127-43.
2. Jacek Rysz, et al. Pharmacogenomics of Hypertension Treatment. Int J Mol Sci.2020 Jul 1;21(13):4709.
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5. Gene Gurkoff, et al. Voltage-Gated Calcium Channel Antagonists and Traumatic Brain Injury. Pharmaceuticals (Basel). 2013 Jul; 6(7): 788–812.
6. Rongfang He, et al. New Insights Into Interactions of Presynaptic Calcium Channel Subtypes and SNARE Proteins in Neurotransmitter Release. Front Mol Neurosci. 2018; 11: 213.
7. Naomi Niisato, et al. Ion Transport: Calcium Channels. Reference Module in Biomedical Sciences. 2020.
8. Carlo Napolitano, et al. Phenotypical manifestations of mutations in the genes encoding subunits of the cardiac voltage-dependent L-type calcium channel. Circ Res. 2011 Mar 4;108(5):607-18.
9. Annette C Dolphin. Voltage-gated calcium channels: their discovery, function and importance as drug targets. Brain Neurosci Adv. 2018 Oct2;2:2398212818794805.
10. Annette C Dolphin, et al. G protein modulation of voltage-gated calcium channels. Pharmacol Rev. 2003 Dec;55(4):607-27.
11. Gerald W. Zamponi, et al. The Physiology, Pathology, and Pharmacology of Voltage-Gated Calcium Channels and Their Future Therapeutic Potential.Pharmacol Rev. 2015 Oct; 67(4): 821–870.
12. Jean Chemin, et al. Neuronal T-type α1H Calcium Channels Induce Neuritogenesis and Expression of High-Voltage-Activated Calcium Channels in the NG108–15 CellLine. J Neurosci. 2002 Aug 15; 22(16): 6856–6862.
13. Tianhua Feng, et al. L-Type Calcium Channels: Structure and Functions. Ion Channels in Health and Sickness. 2017: 127-148.
14. P M Hinkle, et al. Calcium Channel Agonists and Antagonists: Effects of Chronic Treatment on Pituitary Prolactin Synthesis and Intracellular Calcium. ol Endocrinol. 1988 Nov;2(11):1132-8.
15. William A. Catterall. Voltage-Gated Calcium Channels. Cold Spring Harb PerspectBiol. 2011 Aug; 3(8): a003947.
16. Jörg Striessnig, et al. L-type Ca2+ channels in heart and brain. Wiley Interdiscip Rev Membr Transp Signal. 2014 Mar; 3(2): 15–38.
17. Vikas N. Shah, et al. Calcium-Dependent Regulation of Ion Channels. CalciumBind Proteins. 2006 Oct-Dec; 1(4): 203–212.
18. S Hagiwara, et al. Calcium channel. Annu Rev Neurosci. 1981;4:69-125.
19. W G Nayler, et al. Calcium antagonists: definition and mode of action. Basic Res Cardiol. Jan-Feb 1981;76(1):1-15
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