泛素化合物庫(kù)的組成和作用

瀏覽次數(shù)：651　發(fā)布日期：2021-9-27　來源：MedChemExpress

蛋白泛素化 (Protein ubiquitination) 是指在泛素酶的催化作用下，給底物蛋白添加泛素分子的過程。蛋白泛素化是體內(nèi)普遍存在的一種翻譯后修飾，對(duì)蛋白的降解、DNA 修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)控，基因表達(dá)調(diào)控等發(fā)揮重要作用，在腫瘤、神經(jīng)性退行疾病，心血管疾病等疾病治療中具有重要意義。

蛋白泛素化系統(tǒng)包括泛素分子、泛素激活酶 E1、泛素結(jié)合酶 E2、泛素連接酶 E3 以及去泛素化酶 (Deubiquitinase，DUB)，在泛素-蛋白酶體途徑中，還需要蛋白酶體 (Proteasome) 的參與。泛素分子經(jīng)由 E1、E2、E3 酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，共價(jià)結(jié)合到底物蛋白的賴氨酸殘基上，實(shí)現(xiàn)了蛋白的泛素化。被泛素化標(biāo)記的蛋白要么被蛋白酶體降解，要么被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞的特定部位，執(zhí)行相應(yīng)的調(diào)控功能。泛素化是一個(gè)可逆的過程，被泛素化標(biāo)記的蛋白在去泛素化酶的作用下，可以脫去泛素分子，水解下來的泛素分子還可以在體內(nèi)繼續(xù)參與泛素化過程，循環(huán)利用。

圖 1. 蛋白泛素化過程^[1]

泛素分子是由 76 個(gè)氨基酸組成的一種高度保守的多肽。泛素分子對(duì)底物蛋白的修飾是多樣的：?jiǎn)蝹€(gè)泛素分子結(jié)合到底物蛋白賴氨酸殘基上，可形成單泛素化修飾 (Monoubiquitylation);多個(gè)泛素分子結(jié)合的底物蛋白多個(gè)賴氨酸殘基上，可以形成多泛素化修飾 (Multiubiquitylation);由于泛素化分子本身也含有 7 個(gè)賴氨酸殘基，已經(jīng)結(jié)合到底物蛋白上的泛素分子的賴氨酸殘基仍然可以繼續(xù)結(jié)合泛素分子，形成泛素鏈 (Ubiquitin chain)。泛素分子對(duì)底物蛋白的不同修飾決定了蛋白不同的命運(yùn),如 K11 異質(zhì)泛素鏈修飾可以誘導(dǎo)蛋白的降解；K63 泛素鏈修飾主要參與組蛋白修飾，DNA 修復(fù)及轉(zhuǎn)錄調(diào)控；單泛素化修飾介導(dǎo)內(nèi)吞作用等。

圖 2. 不同泛素化修飾對(duì)細(xì)胞的調(diào)控作用^[^2]

蛋白泛素化在腫瘤的發(fā)生和治療中發(fā)揮重要作用，泛素化系統(tǒng)中某些成員表達(dá)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡，發(fā)生癌變。如 MDM-2 是一種 E3 泛素連接酶，其作用底物為 p53 , p53 是一種重要的抑癌基因，在 50% 以上的腫瘤中都發(fā)現(xiàn)有 p53 突變現(xiàn)象。MDM-2 表達(dá)上調(diào)會(huì)導(dǎo)致 p53 被過度降解，誘發(fā)癌癥的發(fā)生。因此 MDM-2/p53 作為癌癥治療的靶點(diǎn)而廣受關(guān)注。另外，研究表明，泛素-蛋白酶體途徑對(duì)阿爾茲海默癥，帕金森癥等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生也起著關(guān)鍵的調(diào)控作用。

蛋白泛素化是體內(nèi)普遍存在的一種蛋白修飾，對(duì)細(xì)胞的生命活動(dòng)調(diào)控發(fā)揮著重要作用，也參與了多種疾病的發(fā)生。由于泛素化系統(tǒng)的復(fù)雜性，對(duì)泛素化的研究仍具有很大挑戰(zhàn)。為方便科研研究，MCE 新推出了泛素化合物庫(kù)，主要靶向 E1/E2/E3 酶，NEDD8 激活酶（NAE）, DUB, 蛋白酶體， P97 等泛素化系統(tǒng)中的關(guān)鍵成分，為研究泛素化機(jī)制及相關(guān)疾病提供了便利。

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Ubiquitination Compound Library

A unique collection of 110 bioactive ubiquitination related compounds for high throughput screening (HTS) and high content screening (HCS) mainly target proteasome, E1/E2/E3 Enzyme, deubiquitinase, p97, etc.

參考文獻(xiàn)：

[1] Hochstrasser, M. Origin and function of ubiquitin-like proteins. Nature 458, 422–429 (2009).
[2] Akutsu M, Dikic I, Bremm A. Ubiquitin chain diversity at a glance. JCell Sci 2016;129:875–80.
[3] Callis J. The ubiquitination machinery of theubiquitin system. ArabidopsisBook. 2014;12:e0174. Published 2014 Oct 6.

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