鞘脂代謝調(diào)控星形膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中的作用
研究團隊發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細胞中的 cPLA2 的 C2 結構域與 MAVS 中的 CARD 結構域相互作用，在實驗性自身免疫性腦脊髓炎 (EAE) 以及潛在的多發(fā)性硬化癥 (MS) 中上調(diào) NF-κB 驅使的轉錄，促進中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的炎癥發(fā)生；cPLA2 被招募到 MAVS，破壞了 MAVS- 己糖激酶 2 (HK2) 間的相互作用，降低了 HK 的酶活以及參與神經(jīng)元代謝的乳酸水平；Miglustat (一種于治療 Gaucher 病和 Niemann-Pick 病的藥物)，能抑制星形膠質(zhì)細胞的致病活性，改善 EAE�？偠灾�，這些發(fā)現(xiàn)定義了一種能驅動促炎性星形細胞的活動的新的免疫代謝機制，概述了 MAVS 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中的新作用，為治療性干預提供了候選靶點。
星形膠質(zhì)細胞中 LacCer 生物合成途徑促進 NOD EAE 發(fā)展
研究人員利用非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠建立了 EAE 模型，通過相關基因表達和敲除分析，確定了星形膠質(zhì)細胞中的乳糖神經(jīng)酰胺 (LacCer) 生物合成途徑促進 NOD EAE 的發(fā)展，證明了鞘脂代謝驅使星形膠質(zhì)細胞活動，促進 CNS 炎癥及神經(jīng)退化。
圖 1. 星形膠質(zhì)細胞中的 LacCer 生物合成途徑促進 NOD EAE 進展
LacCer 誘導的 cPLA2-MAVS 信號傳導驅動 NF-κB 依賴性促炎程序
已知 LacCer 與 cPLA2 相互作用，通過小鼠和星形膠質(zhì)細胞敲除 PLA2G4A (編碼 cPLA2 的基因) 實驗，發(fā)現(xiàn)了 LacCer 通過激活 cPLA2 上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中 NF-κB 依賴性促炎癥轉錄程序。
通過相關基因的突變與過表達，CoIP 與 Western blot 等方法檢測發(fā)現(xiàn)，LacCer 誘導 cPLA2 進入線粒體并與 MAVS 共定位， cPLA2 的 C2 結構域和 MAVS 的 CARD 結構域介導 cPLA2-MAVS 相互作用，激活 MAVS。已知 MAVS 信號可以促進 NF-κB 的激活， 星形膠質(zhì)細胞 MAVS 的缺失抑制了 LacCer 誘導的 NF-κB 核易位及其靶基因的招募，以及 Nos2, Ccl2 和 Csf2 的表達。敲除 Mavs 抑制了 NOD EAE 進展并減少 CNS 中促炎單核細胞的積累，以及星形細胞的致病活動相關 NF-κB 驅動的促炎癥基因的表達。健康對照和 MS 腦樣本免疫熒光數(shù)據(jù)分析進一步證明，鞘磷脂代謝通過 cPLA2-MAVS 信號軸激活 NF-κB，促進星形膠質(zhì)細胞在 EAE 和 MS 中的致病活動。
cPLA2-MAVS 信號調(diào)控星形膠質(zhì)細胞新陳代謝
研究人員分析了 LacCer-cPLA2 信號對星形細胞代謝的影響及 MAVS 在其中的作用發(fā)現(xiàn)，促炎刺激通過 cPLA2-MAVS 誘導 LacCer 驅動的星狀細胞代謝變化，增加了丙酮酸的線粒體氧化，從而降低乳酸的產(chǎn)生和釋放。對炎癥驅動的 cPLA2-MAVS 信號對 MAVS 與 HK2 相互作用的影響研究發(fā)現(xiàn)，cPLA2 C2 結構域可能取代 HK2 與 MAVS CARD 結構域相互作用，cPLA2 的過表達破壞了 HK2-MAVS 相互作用，導致 HK 活性降低，乳酸分泌減少，同時線粒體丙酮酸水平升高。通過乳酸運輸胞外相關轉運蛋白基因的敲除，揭示了星形膠質(zhì)細胞中 cPLA2-MAVS 引起的乳酸釋放減少可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理有關。綜上所述，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥過程中，LacCer 驅動的cPLA2-MAVS 信號調(diào)控星形細胞的代謝及其支持神經(jīng)元的能力。
圖 3. cPLA2-MAVS 信號調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細胞代謝
Miglustat 緩解慢性發(fā)展的 EAE
用 Miglustat (Miglustat hydrochloride 購于 MedChemExpress) 處理 NOD EAE 小鼠 ，出現(xiàn)在 CNS 積累，抑制了 NOD EAE 發(fā)展，表現(xiàn)為臨床評分降低、軸突丟失、脫髓鞘和促炎單核細胞的募集到 CNS，而 Mavs 敲除小鼠情況沒有得到改善，說明 Miglustat 的治療效果與 cPLA2-MAVS 信號相關。Miglustat 抑制了小鼠和人類星形膠質(zhì)細胞中 Pla2g4 和促炎基因的表達，降低星形膠質(zhì)細胞的神經(jīng)毒性，以及它們在趨化實驗中招募單核細胞和激活小膠質(zhì)細胞的能力。
原文鏈接： Chao CC, et al. Metabolic Control of Astrocyte Pathogenic Activity via cPLA2-MAVS.Cell. 2019 Dec 12;179(7):1483-1498.e22.
相關產(chǎn)品： Miglustat hydrochloride 是一種葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶抑制劑，可作用于 I 型 Gaucher 病。
