細(xì)胞凋亡抑制劑的作用機(jī)制

瀏覽次數(shù)：1229　發(fā)布日期：2021-9-28　來(lái)源：MedChemExpress

AG-825 是一種選擇性、ATP競(jìng)爭(zhēng)性，抑制酪氨酸磷酸化的 ErbB2 抑制劑，其 IC₅₀ 值為 0.35 μM。AG-825 具有抗癌活性。AG825 能明顯加速人中性粒細(xì)胞的凋亡。AG-825 是一種潛在的克服錳誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性或阿爾茨海默病 (AD) 發(fā)展的藥物。

ErbB2 是 ErbB 酪氨酸激酶受體 (RTK) 家族的成員。ErbB2 在乳腺癌中過(guò)表達(dá)，是乳腺癌研究的重要靶點(diǎn)之一。

AG-825 (40 μM) 能干擾 SKBR3 和 MDCK 細(xì)胞中 ErbB2- 核仁蛋白復(fù)合物的形成。GroA (AS1411) 是富含 G 的寡核苷酸，能減少 ErbB2 磷酸化，有益于癌癥治療。在 SKBR3 和 MDCK 細(xì)胞中，AG-825 和 GroA 的聯(lián)合使用顯著降低細(xì)胞存活率，促使細(xì)胞死亡，且對(duì)細(xì)胞集落形成具有長(zhǎng)期影響，顯著減少了兩個(gè)細(xì)胞系菌落的總面積，優(yōu)于兩者單一處理效果。在三維立體培養(yǎng)中，GroA 和 AG-825 均能干擾 SKBR3 細(xì)胞非錨定依賴的生長(zhǎng)能力，兩者共處理干擾效果更好，還能顯著減少通過(guò) Cultrex 基底膜侵入的細(xì)胞數(shù)，但不影響細(xì)胞生長(zhǎng)形態(tài)。

[1] Wolfson E, et al. Nucleolin and ErbB2 inhibition reduces tumorigenicity of ErbB2-positive breast cancer.

UPGL00004

UPGL00004 是一種有效的谷氨酰胺酶 C (GAC) 抑制劑 (IC₅₀ =29 nM; K_d=27 nM)。UPGL00004 強(qiáng)烈抑制高度侵襲性三陰性乳腺癌細(xì)胞系的增殖。

癌細(xì)胞中的 Warburg 效應(yīng)是指糖酵解途徑的改變，促進(jìn)乳酸的產(chǎn)生，降低了丙酮酸的線粒體代謝，并伴隨著氧化磷酸化水平下降。Warburg 效應(yīng)導(dǎo)致癌細(xì)胞需要發(fā)展其他機(jī)制維系檸檬酸循環(huán)，最常見(jiàn)的是谷氨酰胺高度依賴的補(bǔ)充機(jī)制。谷氨酰胺酶 C (GlutaminaseC， GAC) 是一種在血液中含量豐富的氨基酸，65 kDa 大小，由 598 個(gè)殘基組成，主要以二聚體或四聚體形式存在 (二聚體無(wú)活性，四聚體具有催化活性)。GAC 的活性對(duì)于許多類(lèi)型癌細(xì)胞的存活至關(guān)重要。

UPGL00004 與 CB-839、BPTES 占據(jù)相同的結(jié)合位點(diǎn)，這三種抑制劑均通過(guò)類(lèi)似的變構(gòu)機(jī)制調(diào)節(jié) GAC 的酶促活性。UPGL00004 抑制 MDA-MB-231 和 HS578T TSE 細(xì)胞的 IC₅₀ 值分別為 70 nM、129 nM 和 262 nM。UPGL00004 與 Bevacizumab (抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體）聯(lián)合使用能有效抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞以及腫瘤的生長(zhǎng)。

[1] Huang Q, et al. Characterization of the interactions of potent allosteric inhibitors with glutaminase C, a key enzyme in cancer cell glutamine metabolism.

WJ460

WJ460 是一種有效的肌成纖維蛋白 (MYOF) 抑制劑，可與 MYOF 直接相互作用，在納摩爾級(jí)別就能顯著抑制乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

癌癥轉(zhuǎn)移是癌細(xì)胞侵襲作用的累積，抑制癌細(xì)胞侵襲有助于降低癌癥轉(zhuǎn)移的機(jī)率。近年來(lái)，研究人員發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞中，MYOF 可能是表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 激活并內(nèi)化后降解的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。MYOF 在三陰乳腺癌 (TNBC) 代謝中起關(guān)鍵作用，且 MYOF 表達(dá)水平與 TNBC 轉(zhuǎn)移之間呈正相關(guān)。有趣的是，MYOF 功能喪失能抑制體內(nèi)乳腺癌的發(fā)展。

WJ460 能抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲。WJ460 能顯著抑制 MDA-MB-231 和 BT549 通過(guò)膠原 I 的侵襲，且以劑量依賴的方式，其 IC₅₀ 值分別為 43.37 nM、6.40 nM。在自發(fā)轉(zhuǎn)移模型中，WJ460顯著地抑制了腫瘤生長(zhǎng)。此外，WJ460 降低了 VEGFR-2磷酸化和總 VEGFR-2 的水平。且耐受性好，沒(méi)有引起明顯毒性�？偟膩�(lái)說(shuō)，WJ460 抑制乳腺腫瘤的生長(zhǎng)，血管生成和自發(fā)轉(zhuǎn)移，還可以抑制乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移。
[1] Zhang T, et al. A small molecule targeting myoferlin exerts promising anti-tumor effects on breast cancer.

BAY 61-3606

BAY 61-3606 是一種口服有效的，ATP 競(jìng)爭(zhēng)性的，可逆的選擇性 Syk 抑制劑，K_i為 7.5 nM，IC₅₀ 為 10 nM。BAY 61-3606 降低神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中的 ERK1/2 和 Akt 磷酸化。BAY 61-3606 降低 K-rn 細(xì)胞裂解物中 Syk 磷酸化。Bay 61-3606 作用于乳腺癌細(xì)胞，通過(guò)下調(diào) Mcl-1 促進(jìn) TRAIL 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

Bay 61-3606 通過(guò)兩種調(diào)節(jié) Mcl-1 的機(jī)制使細(xì)胞對(duì) TRAIL 敏感。首先，Bay 61-3606 通過(guò)促進(jìn) Mcl-1 Ser159 位點(diǎn)的磷酸化和泛素蛋白酶系統(tǒng) (UPS) 以及抑制 ERK 磷酸化來(lái)誘導(dǎo)和增強(qiáng) Mcl-1 的降解。其次，Bay 61-3606 通過(guò)抑制 CDK9 介導(dǎo)的 RNA pol II 活性來(lái)抑制 Mcl-1 基因的轉(zhuǎn)錄。Bay 6-3606 被定義為 MCF-7 乳腺癌細(xì)胞中的新型 TRAIL 敏化劑，即 Bay 61-3606 通過(guò)下調(diào) Mcl-1 使 MCF-7 細(xì)胞對(duì) TRAIL 敏感。另外，Bay 61-3606 是脾酪氨酸激酶 (Syk) 抑制劑，但是 Bay 61-3606 以不依賴 Syk 的方式下調(diào) Mcl-1。總的來(lái)說(shuō)，Bay 61-3606 促進(jìn) MCF-7 細(xì)胞中 Mcl-1 蛋白泛素/蛋白酶體介導(dǎo)的降解，Bay 61-3606 和 TRAIL 的聯(lián)合使用可抑制體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。
[1] Kim SY, et al. Bay 61-3606 Sensitizes TRAIL-Induced Apoptosis by Downregulating Mcl-1 in Breast Cancer Cells.

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