缺氧誘導因子 HIF在細胞代謝中的作用
氧氣對于人類以及地球上其他絕大多數(shù)生物的重要性是不言而喻的，我們可以幾天不吃飯不喝水，卻一分鐘也離不開氧氣，我們需要氧氣參與體內(nèi)物質(zhì)的代謝，提供能量。因此，細胞和機體對氧氣濃度的感知也必然是生命的基本功能，但細胞對氧氣的感受機制在最近 10 年才逐漸研究清楚。William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe 和 Gregg L. Semenza 發(fā)現(xiàn)了細胞對氧氣濃度感知的感受器，并揭示了其具體的調(diào)控機制。
細胞感受氧氣的機制
細胞對氧氣感知的關(guān)鍵分子是缺氧誘導因子 HIF，HIF 是低氧相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄因子，能促進各種應對低氧的基因表達，在腫瘤發(fā)生、血管增殖、無氧代謝等細胞基本代謝調(diào)節(jié)中的發(fā)揮重要作用。在氧氣濃度較高時，HIF-1α 在細胞內(nèi)被泛素化后經(jīng)過蛋白酶水解，細胞中幾乎檢測不到 HIF-1α 的存在。HIF-1α 泛素化是通過脯氨酸羥化酶將其脯氨酸羥化，而后被泛素化酶 von Hippel-Lindau (VHL) 識別，從而被泛素化降解。羥化本質(zhì)上是氧化，脯氨酸羥化酶需要氧氣作為底物，缺乏氧氣，則導致 HIF-1α 泛素化無法進行。同樣，細胞中 VHL 失活，HIF-1α 即使在高氧濃度下也無法被泛素化降解，積聚在細胞內(nèi)。積聚的 HIF-1α 與另一種 HIF 分子 ARNT (HIF-1β) 結(jié)合，從而形成啟動轉(zhuǎn)錄活性的 HIF 復合物。在細胞核中，HIF-1 復合物與缺氧反應基因啟動子區(qū)域上的缺氧反應原件 HRE 結(jié)合，募集其他轉(zhuǎn)錄因子，進而引發(fā)組織細胞的一系列缺氧適應反應。
細胞中氧調(diào)節(jié)與疾病的關(guān)系
此外，氧調(diào)節(jié)機制在慢性腎功能衰竭，心腦血管疾病，缺氧性肺動脈高壓等疾病中也發(fā)揮重要作用。
小 M 的小思考：
為了方便廣大科研工作者研究，MCE 可提供多種氧氣感應相關(guān)的小分子化合物，氧感應化合物庫（Oxygen Sensing Compound Library），該庫包括缺氧、氧化應激等氧感應信號通路相關(guān)的產(chǎn)品，主要靶向 HIF/HIF Prolyl-Hydroxylase、E1/E2/E3 Enzyme、Reactive Oxygen Species（ROS）、NF-κB 等靶點。
參考文獻
[1] Semenza, G.L, et al. Hypoxia-inducible nuclearfactors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietingene. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 5680-5684
[2] Wang, G.L., et al. Hypoxia-inducible factor 1 is abasic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514
[3] Maxwell, P.H., et al. The tumour suppressorprotein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis.Nature, 399, 271-275
[4] Mircea, I., et al. HIFa targeted for VHL-mediated destruction byproline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468
[5] Jakkola, P.,et al. Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindauubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292,468-472
[6] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019. Nobel Prize.org. Nobel Media AB2019. Wed. 9 Oct 2019.
Oxygen Sensing Compound Library
Aunique collection of 885 oxygen sensing related compounds for high throughputscreening (HTS) and high content screening (HCS).
DMOG
DMOG (Dimethyloxallyl Glycine) 是可滲透細胞，競爭型的 HIF-1α 脯氨酰羥化酶 (HIF-PH) 抑制劑。
Roxadustat
Roxadustat 是一種口服低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑 (HIF-PHI)，通過增加內(nèi)源性促紅細胞生成素、改善鐵調(diào)節(jié)和降低鐵調(diào)素來促進紅細胞生成。
PX-478
PX-478 是有抗癌活性的缺氧誘導因子-1α (HIF-1α) 抑制劑，對一些癌細胞系 IC50 為 20-30 μM。
