免疫抑制作用的轉(zhuǎn)錄抑制分子

瀏覽次數(shù)：651　發(fā)布日期：2021-10-18　來(lái)源：MedChemExpress

科研人員發(fā)現(xiàn)：社交失敗導(dǎo)致了小鼠焦慮行為，進(jìn)而抑制了化療藥物的治療過(guò)程，加速了腫瘤的發(fā)展。在正常小鼠中，人為給予外源性糖皮質(zhì)激素會(huì)使得 Tsc22d3(一個(gè)具有很強(qiáng)免疫抑制作用的轉(zhuǎn)錄抑制分子)在腫瘤浸潤(rùn)樹(shù)突細(xì)胞(TIDC)的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而通過(guò)改變 TIDC 的功能和轉(zhuǎn)錄組降低 I 型干擾素反應(yīng)及 IFN-γ+T 細(xì)胞的活化。反之，條件性敲除小鼠 DC 細(xì)胞的 Tsc22d3 基因，即使施加 SD 預(yù)處理或人為給予外源性糖皮質(zhì)激素，小鼠仍然可保持對(duì)化療及免疫治療的敏感性。

Figure 1. SD 加速腫瘤的發(fā)生發(fā)展

研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類(lèi)固醇是精神壓力對(duì)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因素，也是精神壓力誘導(dǎo)局部和全身免疫抑制狀態(tài)的重要介質(zhì)。進(jìn)一步研究顯示在小鼠模型中施加糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑或 DC 特異性 Tsc22d3 的缺失可有效逆轉(zhuǎn)精神壓力或糖皮質(zhì)激素對(duì)腫瘤治療結(jié)果的負(fù)面影響。因此，該項(xiàng)研究證明精神壓力等應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素的迅速上升和 Tsc22d3 上調(diào)可以削弱抗癌療法誘導(dǎo)的免疫監(jiān)視作用，并提示糖皮質(zhì)激素及其下游效應(yīng)分子 Tsc22d3 可能作為“免疫檢查點(diǎn)”，中和或阻斷其作用可能有效地提高抗癌治療的療效。

Figure 2. 精神壓力調(diào)節(jié)腫瘤浸潤(rùn)樹(shù)突狀細(xì)胞的功能

更重要的是，研究還顯示在多種癌癥包括消化道癌癥、肺癌及黑色素瘤患者中也發(fā)現(xiàn)血漿皮質(zhì)醇水平及 TSC22D3 在循環(huán)白細(xì)胞中的高表達(dá)與患者的消極情緒密切相關(guān)，這一現(xiàn)象也預(yù)示較差的預(yù)后及生存率。值得一提的是糖皮質(zhì)激素通常在癌癥治療期間用作聯(lián)合用藥, 以控制化療導(dǎo)致的一些副作用。該研究結(jié)果提示，外源性糖皮質(zhì)激素可能會(huì)影響抗癌治療的效果，而干擾內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的增加或直接阻斷糖皮質(zhì)激素受體可能有助于提高化療和免疫療法的功效。

Figure 3. TSC22D3 對(duì)多種癌癥的影響

小M 的小思考

該研究從“精神應(yīng)激調(diào)控抗腫瘤免疫”的全新角度深入探索了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)交互作用的分子機(jī)制，為腫瘤防治提供全新的理論依據(jù)、潛在的治療靶點(diǎn)及可行的治療策略。

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doi: 10.1038/s41591-019-0566-4

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Oxaliplatin

Oxaliplatin 是一種 DNA 合成 抑制劑。它會(huì)導(dǎo)致DNA交聯(lián)損傷，阻止DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Oxaliplatin 抑制人黑色素瘤細(xì)胞系 C32 和 G361，IC₅₀ 值分別為 0.98 μM 和 0.14 μM。

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