使用 JAX C57BL/6J 老齡鼠研究卒中治療靶點

大腦是高度復雜的器官，由大量細胞和分子組成，每個細胞和分子都有其獨特的功能。

影響中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的疾病，例如腦損傷或卒中，不僅會殺死脆弱的神經(jīng)元，常常還會嚴重影響剩余神經(jīng)細胞中的細胞間信號傳導（Guo et al., 2018; George and Steinberg, 2015）。

研究卒中和開發(fā)療法的挑戰(zhàn)

發(fā)現(xiàn)新的治療方法來阻止這種多米諾骨牌效應是一個緩慢的過程，這種效應可在卒中患者中觀察到，包括細胞和大腦一部分的功能喪失。

與許多其他類型的人類疾病或病癥相同，研究卒中和開發(fā)療法的挑戰(zhàn)之一是在體內(nèi)模擬細胞間相互作用。

與其他模型相比，在這種類型的研究中使用老齡鼠具有突出優(yōu)勢，因為可以對其進行基因突變以檢測分子病理生理學。此外，由于老年人是卒中的高發(fā)人群，因此老齡鼠是重要的疾病模型。

杰克森實驗室可為您提供最大90周齡的C57BL/6J老齡鼠（雄鼠和雌鼠），大約相當于人類的六十多歲，這些小鼠能夠很好地用于卒中等疾病的研究。

 

老齡鼠在卒中研究中的應用

卒中是大腦血液供應突然中斷的結果。興奮毒性、自由基釋放、蛋白質(zhì)錯誤折疊和炎性變化等多種機制都可能導致神經(jīng)損傷或死亡。

腦白質(zhì)損傷與星形膠質(zhì)細胞死亡或損傷共同作用也會導致腦損傷，可能表現(xiàn)為語言、運動能力、記憶喪失（Marin and Carmichael, 2018; George and Steinberg, 2015; Balkaya et al., 2013）。

中風對于患者及其家庭而言無疑是災難性事件，同時，中風也是美國第四大死亡原因以及全球性的主要致殘原因（Ritzel et al., 2018; Fluri et al., 2015）。

從藥物開發(fā)和研究的角度來看，利用體內(nèi)模型模擬靶向特征更有可能產(chǎn)生科學轉(zhuǎn)化性的數(shù)據(jù)。

Bastian 及其同事的最新研究（Bastian et al., 2018）檢測了抑制蛋白激酶是否能保護腦白質(zhì)的功能和結構，并由此判斷是否可作為卒中和其他神經(jīng)退行性疾病的治療靶標。

作者使用了杰克森實驗室提供的月齡為12個月和20個月的C57BL/6J雄性老齡鼠。

腦白質(zhì)會隨著年齡增長而變得越來越容易受損，因此科研人員檢查了12個月齡和20個月齡的C57BL/6J小鼠的視神經(jīng)。

在這些小鼠斷氧斷糖后，科研人員觀察到復合動作電位呈現(xiàn)出極小的恢復。然而，抑制CK2激酶可防止斷氧斷糖時完全喪失復合動作電位，并幫助斷氧斷糖后復合動作電位的恢復。

為了研究在12個月齡的小鼠中抑制CDK5和AKT是否提高了視神經(jīng)軸突功能，作者在小鼠斷氧斷糖之前、期間和之后分別給予了roscovitine或AKT抑制劑MK-2206。

他們觀察到：

在斷氧斷糖之前給予roscovitine

可以恢復復合動作電位面積，而MK-2206處理則可以在斷氧斷糖期間維持復合動作電位面積，并促進斷氧斷糖后軸突的恢復。

這些觀察結果表明，抑制CK2可促進因腦缺血導致的軸突功能的恢復，而CDK5和AKT是介導這個保護作用的效應分子。

 

結論

在Bastian及其同事的研究中，他們調(diào)查了激酶抑制劑在治療缺血性卒中相關的神經(jīng)元損傷中的作用。

通過使用老齡鼠——進行卒中研究的理想模型，他們在給予治療藥物后觀察到缺血后保護作用。正如作者所述，該療法有望成功轉(zhuǎn)化至臨床試驗階段。

近90年來，作為小鼠模型研究的先驅(qū)，杰克森實驗室為全球生物醫(yī)學界提供了一系列全面而創(chuàng)新的人類疾病小鼠模型和臨床前研究服務。

對于研究人員而言，模型的選擇可能決定了是達成里程碑還是從頭開始研究（即設立新目標）。

杰克森實驗室致力于提供各種小鼠模型（例如C57BL/6J老齡鼠），以促進科學研發(fā)。

如您想要了解更多有關這一重要小鼠模型的信息，歡迎訪問以下頁面：https://www.jax.org/strain/010830（復制到瀏覽器中打開即可）

 

參考文獻

Balkaya, M., et al.(2013)."Assessing post-stroke behavior in mouse models of focal ischemia."J Cereb Blood Flow Metab 33(3): 330-338.

Bastian, C., et al.(2018)."CK2 inhibition confers functional protection to young and aging axons against ischemia by differentially regulating the CDK5 and AKT signaling pathways."Neurobiol Dis.

Fluri, F., et al.(2015)."Animal models of ischemic stroke and their application in clinical research."Drug Des Devel Ther 9: 3445-3454.

George PM, Steinberg GK., 2015.Novel Stroke Therapeutics: Unraveling Stroke Pathophysiology and Its Impact on Clinical Treatments.Neuron 87(2): 297-309.[PMID: 26182415]

Guo D, Deng W, Xing C., et al., 2018.Effects of aging, hypertension and diabetes on the mouse brain and heart vasculomes.Neurobiol Dis.Jul. DOI: 10.1016/j.nbd.2018.07.021.[PMID: 30031157]

Marin MA, Carmichael ST., 2018.Stroke in CNS White Matter: Models and Mechanisms.Neurosci Lett.Aug. DOI: 10.1016/j.neulet.2018.07.039.[PMID: 30098384]

Ritzel RM, Lai YJ, Crapser JD., et al., 2018.Aging alters the immunological response to ischemic stroke.Acta Neuropathol.May.DOI: 10.1007/s00401-018-1859-2.[PMID: 29752550]