NF-κB 信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄在癌癥發(fā)展中的重要作用
NF-κB 大家族
哺乳動(dòng)物 NF-κB 家族由五種成員組成：RelA/p65、c-Rel、RelB、p50 (NF-κB1) 和 p52 (NF-κB2)，它們可以形成各種異源二聚體或者同源二聚體 (如常見 p50/RelA 異源二聚體)，并通過與啟動(dòng)子的 κB 位點(diǎn)結(jié)合來激活大量基因。所有 NF-κB 亞基都包含一個(gè)保守的 Rel 同源域 (RHD)，可促進(jìn)二聚化和 DNA 結(jié)合。RelA/p65、c-Rel 和 RelB 亞基還包含一個(gè)反式激活域 (TAs)，對(duì)轉(zhuǎn)錄活性至關(guān)重要 (如圖 1A)。p50 和 p52 亞基不包含 TAs，在同源二聚體形式中主要充當(dāng)轉(zhuǎn)錄阻遏物 (與反式激活 Rel 亞基異二聚化時(shí)可以刺激轉(zhuǎn)錄)。
細(xì)胞質(zhì)中含有的 IκB 蛋白會(huì)抑制 NF-κB 蛋白。當(dāng)前已鑒定出的主要 IκB 家族成員：IκBα、IκBβ、Bcl-3、IκBε 以及前體蛋白 p100 和 p105 (如圖 1B)。前面說到的 p50 和 p52 亞基有一個(gè)共同點(diǎn)，即它們都是由前體蛋白 p105 和 p100 的蛋白水解加工產(chǎn)生的。
圖 1. NF-κB 信號(hào)通路和 IκB 激酶復(fù)合物的成員[4]
經(jīng)典 VS. 非經(jīng)典 NF-κB 信號(hào)通路
NF-κB 激活通過兩個(gè)主要信號(hào)通路發(fā)生：經(jīng)典和非經(jīng)典 NF-κB 信號(hào)通路，兩種通路具有不同的激活機(jī)制。■ 經(jīng)典 NF-κB 通路
在暴露于促炎信號(hào)后數(shù)分鐘內(nèi)被激活。它由含有 NEMO (也稱為 IKKγ，NF-κB 信號(hào)必需調(diào)節(jié)劑) 的 IKK 復(fù)合物的激活介導(dǎo)，后者又指定經(jīng)典的 IκB 進(jìn)行降解，隨后釋放 NF-κB 二聚體用于核易位。(注：IKK 復(fù)合物包括三個(gè)重要的成員，NEMO，IKKα，IKKβ)。
■ 非經(jīng)典 NF-κB 通路
由特定的受體激活，如 TNF 受體超家族成員，由獨(dú)立于 NEMO 的 NIK (NF-κB 誘導(dǎo)激酶) 介導(dǎo)。另外，通過突變或 NEMO 缺失來抑制經(jīng)典 NF-κB 激活會(huì)增加 NIK 積累，并產(chǎn)生異常的非經(jīng)典 NF-κB 信號(hào)。
圖 2. 經(jīng)典和非經(jīng)典 NF-κB 信號(hào)通路[2]
左：經(jīng)典途徑由許多信號(hào)觸發(fā)，涉及 TAK1 激活 IKK 復(fù)合物、IKK 介導(dǎo) IκBα 磷酸化和隨后的降解，導(dǎo)致 NF-κB 異二聚體 RelA/p50 的瞬時(shí)核易位；
右：非經(jīng)典 NF-κB 通路，依賴于 NIK 和 IKKα，并介導(dǎo) RelB/p52 復(fù)合物的持續(xù)激活。
左：經(jīng)典途徑由許多信號(hào)觸發(fā)，涉及 TAK1 激活 IKK 復(fù)合物、IKK 介導(dǎo) IκBα 磷酸化和隨后的降解，導(dǎo)致 NF-κB 異二聚體 RelA/p50 的瞬時(shí)核易位；
右：非經(jīng)典 NF-κB 通路，依賴于 NIK 和 IKKα，并介導(dǎo) RelB/p52 復(fù)合物的持續(xù)激活。
■ 經(jīng)典的 NF-κB 通路激活
經(jīng)典的 NF-κB 通路可以被各種刺激物激活，如 TNFα，LPS，IL-1β 等，并通過細(xì)胞表面受體，如 IL-1R、TLR，TNFR 以及抗原受體介導(dǎo)，通過各種銜接蛋白和信號(hào)激酶 IKK 激活復(fù)合物。
如下圖 4: TNFR1 與在 TNF-α 結(jié)合后，形成三聚體，并促進(jìn)接頭蛋白 TRADD 和 RIP1 的募集。TRADD 招募 TRAF2/5，后者又招募泛素連接酶 cIAP1 和 cIAP2。cIAP1/2 蛋白促進(jìn)自身泛素化以及其他下游信號(hào)蛋白的泛素化。這些 cIAP 生成的多泛素化 (polyUb) 鏈用作 LUBAC 以及 TAK/TAB 和 NEMO/IKK 復(fù)合物的招募平臺(tái)，并線性泛素化 NEMO，促進(jìn) IKK 復(fù)合物的招募和活化。
IKK 復(fù)合物的活化導(dǎo)致 NF-κB 抑制劑蛋白 IκBα 的磷酸化，最終導(dǎo)致其蛋白酶體降解，并使 NF-κB 二聚體，如 p50-RelA (p65) 釋放并易位至細(xì)胞核驅(qū)動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄。
在許多情況下，NF-κB 二聚體激活靶基因需要其他轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)助，包括 STAT、AP1 家族成員，p53，NRF2，IRFs 等。
圖 3. TNFR1 介導(dǎo)的 NF-kB 激活[9]
■ 非經(jīng)典 NF-κB 激活
受到特定 TNF 受體家族成員的刺激 (包括：LTβR，CD40，CD27，CD30，BAFF-R，RANK 等)，這些成員通過募集 TRAF2 和 TRAF3 發(fā)出信號(hào)。
非經(jīng)典途徑中的上游激酶是 NF-κB 誘導(dǎo)激酶 (NIK)。如前面的圖 2，pIKKα 對(duì) p100 的磷酸化至關(guān)重要，導(dǎo)致蛋白體加工成 p52，產(chǎn)生激活的 p52/RelB 復(fù)合物，它能夠轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并誘導(dǎo)下游基因表達(dá)。
NF-κB 通路與炎癥、免疫和癌癥
■ NF-κB 與腫瘤微環(huán)境
其實(shí)小 M 在之前的靶向腫瘤微環(huán)境中提過 NF-κB。腫瘤微環(huán)境有許多細(xì)胞成分，包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAM)、樹突細(xì)胞 (DC)、髓源性抑制細(xì)胞 (MDSC)、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷 (NK) 細(xì)胞等。NF-κB 在所有這些細(xì)胞類型中起作用并調(diào)節(jié)炎癥、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的作用。
圖 4. 腫瘤中 NF-κB 信號(hào)通路與腫瘤微環(huán)境 (TME) 之間的相互作用[14]
■ NF-κB 與自噬
自噬是一種自我消化系統(tǒng)，可處理細(xì)胞碎片以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和健康。NF-κB 和自噬錯(cuò)綜復(fù)雜地調(diào)節(jié)彼此。例如，NF-κB 誘導(dǎo)表達(dá) BECN1，SQSTM1 和其它自噬相關(guān)蛋白以增強(qiáng)自噬，而自噬降解 IKK 亞基和抑制 NF-κB 信號(hào)。
除此之外，NF-κB 和細(xì)胞衰老，組織再生和修復(fù)，癌癥干細(xì)胞以及細(xì)胞代謝都有十分密切的關(guān)系。
■ NF-κB 作為癌癥治療的靶點(diǎn)
NF-κB 信號(hào)通路在大多數(shù)癌癥的發(fā)展和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。
圖 5. NF-κB、炎癥、免疫和癌癥[13]
NF-κB 長期以來被認(rèn)為是治療疾病的潛在靶點(diǎn)。一些抗炎藥如阿司匹林 (Aspirin)、水楊酸鈉 (Sodium Salicylate) 和地塞米松 (Dexamethasone) 已被證明可以抑制 NF-κB 的活化。如阿司匹林和水楊酸鈉通過阻斷 IκBα 的降解來抑制 NF-κB。除了抑制 NF-κB 通路的關(guān)鍵成分外，另一種選擇是阻斷其下游目標(biāo)或上游刺激物。例如，TNF-α 是 NF-κB 通路的激活劑和效應(yīng)子，而 FDA 批準(zhǔn)的抗 TNF-α 抗體英夫利昔單抗 (Infliximab) 在晚期癌癥研究中表現(xiàn)出良好的耐受性。
■ NF-κB 抑制劑與其他的聯(lián)合使用
與 NF-κB 抑制劑和常規(guī)療法如化療和放療聯(lián)合使用可能更有效。此外，臨床治療可以利用 NF-κB 抑制劑和其他炎癥相關(guān)信號(hào)的抑制劑，如 AP1 和 STAT3，為某些癌癥開發(fā)有效和特異性的治療方法。
小結(jié)
經(jīng)典的 NF-κB 在免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，但長期使用 NF-κB 抑制劑會(huì)導(dǎo)致免疫缺陷，因此應(yīng)在短時(shí)間內(nèi)使用 NF-κB 抑制劑治療癌癥。此外，理想的 NF-κB 抑制劑應(yīng)該特異性靶向 NF-κB 通路而不影響其他信號(hào)通路。此外，我們需要做更多的工作來闡明經(jīng)典和非經(jīng)典 NF-κB 如何驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生，并確定它們是否可以被有效地靶向。NF-κB 抑制劑在癌癥治療中的應(yīng)用還有很長的路要走。
| NF-κB 相關(guān)抑制劑 |
| Bortezomib 可逆性和選擇性的蛋白酶體 (proteasome) 抑制劑，通過靶向蘇氨酸殘基有效抑制 20S 蛋白酶體 (Ki=0.6 nM)。破壞細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及抑制核因子 NF-κB。 |
| Aspirin 抗炎類藥物，阻斷 IκBα 的降解來抑制 NF-κB。 |
| Sodium Salicylate 抗炎類藥物，阻斷 IκBα 的磷酸化和降解，抑制 NF-κB。 |
| Sulfasalazine NF-κB 經(jīng)典抑制劑。可直接抑制 IKKα 和 IKKβ。 |
| Dexamethasone 糖皮質(zhì)激素受體 (glucocorticoid receptor) 激動(dòng)劑。抑制 NF-κB 的活化。 |
| BMS-345541 hydrochloride 選擇性的 IKK 催化亞基 IKK-1 (IKK-α) 和 IKK-2 (IKK-β) 抑制劑，抑制 IKK-2 和 IKK-1，IC50 值分別為 0.3 μM 和 4 μM。 |
| BAY 11-7082 IκBα 磷酸化和 NF-κB 抑制劑，選擇性且不可逆地抑制 TNF-α 誘導(dǎo)的 IκB-α 磷酸化，并減少 NF-κB 和粘附分子的表達(dá)。 |
| Curcumin 天然酚類化合物，是 NF-κB 抑制劑。 |
| Resveratrol 天然多酚類化合物，具有抗氧化，抗炎，保護(hù)心臟和抗癌的特性。靶點(diǎn)廣泛，如 mTOR、JAK、β-amyloid、Adenylyl cyclase、IKKβ、DNA polymerase。 |
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