貫葉連翹及其天然產(chǎn)物的介紹與活性作用
貫葉連翹 (Hyperlcurn perforatum L.) 為藤黃科 (Guttiferae) 植物，又名貫葉金絲桃，趕山鞭，小對葉草、千層樓等。迄今為止，已有眾多的活性化合物從貫葉連翹中被分離出來。
貫葉連翹中不同的成分具有多重藥理活性，如其中的 phloroglucinol 類 (如，Hyperforin) 和苯并二蒽酮類 (Hypericin, Pseudohypericin 等) 成分具有抗氧化、抗炎、抗癌和抗菌的藥理活性。Hyperforin 刺激角質(zhì)細胞的生長和分化，Hypericin 是一種光敏劑，可用于非黑色素瘤皮膚癌的選擇性治療。
■ 抗抑郁作用
抑郁癥是一種常見的精神疾病，以情緒低落、思維遲緩為典型癥狀，給患者的生活和工作帶來嚴重困擾。貫葉連翹提取物 具有良好的抗抑郁作用，其療效被多項臨床研究證實， 如路優(yōu)泰 (Neurostan，2000 年批準用于治療抑郁癥)，部分藥效指標甚至優(yōu)于陽性藥氟西汀 (Fluoxetine)。
雖然關于貫葉連翹抗抑郁作用的研究廣泛，但目前關于其抗抑郁的機制并未完全明確。有體外研究證實其抗抑郁作用是通過 Hypericin 抑制單胺氧化酶，但 Hypericin 在血液中的低濃度無法解釋其抗抑郁的臨床療效。
偽金絲桃素 (Pseudohypericin) 也顯示了對多巴胺 β-羥化酶的抑制活性，還有研究表明貫葉連翹中 Hyperforin 能夠抑制胺類的突觸再攝取，但是不含 Hyperforin 的提取物也有抗抑郁作用，因此認為貫葉連翹的抗抑郁作用來源于它含有的活性成分的多重作用。
■ Hyperforin (HPF) 的“燃脂”作用
肥胖，即過度的身體質(zhì)量指數(shù) (BMI)，肥胖常伴有合并癥和慢性疾病，因此對其進行有效治療是當務之急。
此前有研究表明，在人類和小鼠模型中，脂肪組織生熱作用基因的上調(diào)對治療肥胖都是有益的；在這篇文章中，研究者利用來自冷暴露小鼠 WAT 和 BAT 的 RNA 測序 (RNA-seq) 數(shù)據(jù)創(chuàng)建了冷誘導基因表達的基因，并使用這些數(shù)據(jù)查詢 CMap；最后作者團隊確定了一種植物化學物質(zhì)：來自貫葉連翹的貫葉金絲桃素 (Hyperforin, HPF) 在體內(nèi)外可通過均能激活培養(yǎng)的脂肪細胞和脂肪組織而發(fā)揮產(chǎn)生有效的抗肥胖效應。
圖 3. HPF 加速了小鼠的體重下降[11]A-B: 在食物攝入量相同的情況下，注射 HPF 的小鼠與對照組相比體重增加明顯更慢；C-D: 總脂肪量以及肌肉量 (Lean Mass) 的變化。
■ Hyperforin (HPF) 的抗炎與抗腫瘤作用
除上述“燃脂”作用外，HPF 可通過調(diào)節(jié)產(chǎn)生 IL-17A 的 γδ T 細胞改善咪喹莫特 (Imiquimod) 誘導的銀屑病樣 (Psoriasis-Like Murine) 小鼠皮膚炎癥 (圖 4A)；含有 HPF 的貫葉連翹提取物還可抑制腫瘤的生長和遷移 (圖 4B)。
■ 貫葉連翹來源的抗病毒作用
已有文獻報道，貫葉連翹提取物可抑制人體免疫缺陷病毒（HIV）及其他一些反轉(zhuǎn)錄病毒。貫葉連翹乙酸乙酯 (HPE, 貫葉連翹提取物) 具有抗支氣管炎病毒 (IBV) 的作用。在體外，HPE 處理可顯著降低 IBV 的 mRNA表達和病毒滴度，在體內(nèi)，HPE 治療可減輕 IBV 誘導的氣管和腎臟損傷。
在 In vitro screening of anti-viral and virucidal effects against SARS-CoV-2 by Hypericum perforatum and Echinacea 一文中，用 Vero E6 細胞體外測試貫葉連翹和紫雛菊對 SARS-CoV-2 抗病毒作用，結(jié)果顯示，與紫錐菊提取物相比，貫葉連翹提取物具有最強的抑制作用 (35.77%)，并且顯著可降低病毒載量。
■ 貫葉連翹來源的天然產(chǎn)物的其他活性
Hyperoside 通過抑制 miR-21 調(diào)節(jié)心肌細胞活力和炎癥來預防敗血癥相關的心功能障礙；Hypericin 與紫杉醇聯(lián)用通過激活細胞色素 C 釋放依賴途徑來增強紫杉醇誘導的 B16-F10 細胞凋亡；與紫杉醇相比，聯(lián)合治療組 B16-F10 細胞的 DNA 片段化、染色質(zhì)凝聚、凋亡小體形成等凋亡特征均增強。
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參考文獻
1. Li W, Fitzloff J F. High performance liquid chromatographic analysis of St. John's Wort with photodiode array detection[J]. J Chromatogr B Biomed Sci Appl, 2001, 765(1):99-105.
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3. Smith K. Mental health: a world of depression. Nature. 2014 Nov 13; 515(7526):181.
4. Zirak N, Shafiee M, Soltani G, Mirzaei M, Sahebkar A. Hypericum perforatum in the treatment of psychiatric and neurodegenerative disorders: Current evidence and potential mechanisms of action. J Cell Physiol. 2019 Jun; 234(6):8496-8508.
5. Sarris J, Fava M, Schweitzer I, Mischoulon D. St John's wort (Hypericum perforatum) versus sertraline and placebo in major depressive disorder: continuation data from a 26-week RCT. Pharmacopsychiatry. 2012 Nov; 45(7):275-8.
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7. Bladt, S., & Wagner, H. (1994). Inhibition of MAO by fractions and constituents of hypericum extract. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, 7(1_suppl), 57–59.
8. Nathan, P. J. (1999). ). The experimental and clinical pharmacology of St John's wort (Hypericum perforatum L.). Molecular Psychiatry, 4(4), 333–338.
9. Butterweck V, Christoffel V, Nahrstedt A, Petereit F, Spengler B, Winterhoff H. Step by step removal of hyperforin and hypericin: activity profile of different Hypericum preparations in behavioral models. Life Sci. 2003 Jun 20; 73(5):627-39.
10. Nahrstedt A, Butterweck V. Lessons learned from herbal medicinal products: the example of St. John's Wort (perpendicular). J Nat Prod. 2010 May 28; 73(5):1015-21.
11. Chen S, Liu X, Peng C, et al. The phytochemical hyperforin triggers thermogenesis in adipose tissue via a Dlat-AMPK signaling axis to curb obesity[J]. Cell Metabolism, 2021, 33(3):565-580.e7.
12. Zhang S, Zhang J, Yu J, Chen X, Zhang F, Wei W, Zhang L, Chen W, Lin N, Wu Y. Hyperforin Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-Like Murine Skin Inflammation by Modulating IL-17A-Producing γδ T Cells. Front Immunol. 2021 May 5; 12:635076.
13. Menegazzi M, Masiello P, Novelli M. Anti-Tumor Activity of Hypericum perforatum L. and Hyperforin through Modulation of Inflammatory Signaling, ROS Generation and Proton Dynamics. Antioxidants (Basel). 2020 Dec 28; 10(1):18.
14. Chen H, Muhammad I, Zhang Y, Ren Y, Zhang R, Huang X, Diao L, Liu H, Li X, Sun X, Abbas G, Li G. Antiviral Activity Against Infectious Bronchitis Virus and Bioactive Components of Hypericum perforatum L. Front Pharmacol. 2019 Oct 29; 10:1272.
15. Zhang J, Liu Y, Liu L. Hyperoside prevents sepsis-associated cardiac dysfunction through regulating cardiomyocyte viability and inflammation via inhibiting miR-21. Biomed Pharmacother. 2021 Jun; 138:111524.
16. Sun L, Li Z, Shang H, Xin X. Hypericin Enhances Paclitaxel-Induced B16-F10 Cell Apoptosis by Activating a Cytochrome c Release-Dependent Pathway. Front Pharmacol. 2021 Aug 4; 12:652452
貫葉連翹中不同的成分具有多重藥理活性，如其中的 phloroglucinol 類 (如，Hyperforin) 和苯并二蒽酮類 (Hypericin, Pseudohypericin 等) 成分具有抗氧化、抗炎、抗癌和抗菌的藥理活性。Hyperforin 刺激角質(zhì)細胞的生長和分化，Hypericin 是一種光敏劑，可用于非黑色素瘤皮膚癌的選擇性治療。
■ 抗抑郁作用
抑郁癥是一種常見的精神疾病，以情緒低落、思維遲緩為典型癥狀，給患者的生活和工作帶來嚴重困擾。貫葉連翹提取物 具有良好的抗抑郁作用，其療效被多項臨床研究證實， 如路優(yōu)泰 (Neurostan，2000 年批準用于治療抑郁癥)，部分藥效指標甚至優(yōu)于陽性藥氟西汀 (Fluoxetine)。
雖然關于貫葉連翹抗抑郁作用的研究廣泛，但目前關于其抗抑郁的機制并未完全明確。有體外研究證實其抗抑郁作用是通過 Hypericin 抑制單胺氧化酶，但 Hypericin 在血液中的低濃度無法解釋其抗抑郁的臨床療效。
偽金絲桃素 (Pseudohypericin) 也顯示了對多巴胺 β-羥化酶的抑制活性，還有研究表明貫葉連翹中 Hyperforin 能夠抑制胺類的突觸再攝取，但是不含 Hyperforin 的提取物也有抗抑郁作用，因此認為貫葉連翹的抗抑郁作用來源于它含有的活性成分的多重作用。
圖 2. 貫葉連翹可能的抗抑郁機制[4]
■ Hyperforin (HPF) 的“燃脂”作用
肥胖，即過度的身體質(zhì)量指數(shù) (BMI)，肥胖常伴有合并癥和慢性疾病，因此對其進行有效治療是當務之急。
此前有研究表明，在人類和小鼠模型中，脂肪組織生熱作用基因的上調(diào)對治療肥胖都是有益的；在這篇文章中，研究者利用來自冷暴露小鼠 WAT 和 BAT 的 RNA 測序 (RNA-seq) 數(shù)據(jù)創(chuàng)建了冷誘導基因表達的基因，并使用這些數(shù)據(jù)查詢 CMap；最后作者團隊確定了一種植物化學物質(zhì)：來自貫葉連翹的貫葉金絲桃素 (Hyperforin, HPF) 在體內(nèi)外可通過均能激活培養(yǎng)的脂肪細胞和脂肪組織而發(fā)揮產(chǎn)生有效的抗肥胖效應。
圖 3. HPF 加速了小鼠的體重下降[11]A-B: 在食物攝入量相同的情況下，注射 HPF 的小鼠與對照組相比體重增加明顯更慢；C-D: 總脂肪量以及肌肉量 (Lean Mass) 的變化。
■ Hyperforin (HPF) 的抗炎與抗腫瘤作用
除上述“燃脂”作用外，HPF 可通過調(diào)節(jié)產(chǎn)生 IL-17A 的 γδ T 細胞改善咪喹莫特 (Imiquimod) 誘導的銀屑病樣 (Psoriasis-Like Murine) 小鼠皮膚炎癥 (圖 4A)；含有 HPF 的貫葉連翹提取物還可抑制腫瘤的生長和遷移 (圖 4B)。
圖 4. HPF 的抗炎與抗腫瘤作用A: HPF 對咪喹莫特 (IMQ) 誘導的小鼠皮膚炎癥的改善作用[12]; B: 貫葉連翹 (SJW) 和 HPF 的抗炎與腫瘤作用[13]
■ 貫葉連翹來源的抗病毒作用
已有文獻報道，貫葉連翹提取物可抑制人體免疫缺陷病毒（HIV）及其他一些反轉(zhuǎn)錄病毒。貫葉連翹乙酸乙酯 (HPE, 貫葉連翹提取物) 具有抗支氣管炎病毒 (IBV) 的作用。在體外，HPE 處理可顯著降低 IBV 的 mRNA表達和病毒滴度，在體內(nèi)，HPE 治療可減輕 IBV 誘導的氣管和腎臟損傷。
在 In vitro screening of anti-viral and virucidal effects against SARS-CoV-2 by Hypericum perforatum and Echinacea 一文中，用 Vero E6 細胞體外測試貫葉連翹和紫雛菊對 SARS-CoV-2 抗病毒作用，結(jié)果顯示，與紫錐菊提取物相比，貫葉連翹提取物具有最強的抑制作用 (35.77%)，并且顯著可降低病毒載量。
圖 5. 貫葉連翹提取物的抗 SARS-CoV-2 作用
■ 貫葉連翹來源的天然產(chǎn)物的其他活性
Hyperoside 通過抑制 miR-21 調(diào)節(jié)心肌細胞活力和炎癥來預防敗血癥相關的心功能障礙；Hypericin 與紫杉醇聯(lián)用通過激活細胞色素 C 釋放依賴途徑來增強紫杉醇誘導的 B16-F10 細胞凋亡；與紫杉醇相比，聯(lián)合治療組 B16-F10 細胞的 DNA 片段化、染色質(zhì)凝聚、凋亡小體形成等凋亡特征均增強。
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| Hypericin 具有極強的抗病毒作用，也具有抗腫瘤效果。 |
| Hyperoside 具有抗真菌、抗炎、抗病毒、抗氧化和抗凋亡等活性。 |
| Rutin 具有抗炎、降糖、抗氧化、神經(jīng)保護、腎臟保護、肝臟保護和降低 Aβ 低聚物活性等多種生物活性。 |
| Quercetin 激活或抑制許多蛋白質(zhì)的活性；可激活 SIRT1，也可抑制 PI3K，抑制 PI3Kγ，PI3Kδ，PI3Kβ 的 IC50 分別為 2.4 μM, 3.0 μM, 5.4 μM。 |
| Quercitrin 具有抗炎作用，有潛力用于心血管疾病的研究。 |
| Isoquercetin 天然多酚，具有抗氧化，抗增殖和抗炎特性；具有高生物利用度和低毒性，是預防糖尿病妊娠出生缺陷的有希望的候選藥物。 |
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參考文獻
1. Li W, Fitzloff J F. High performance liquid chromatographic analysis of St. John's Wort with photodiode array detection[J]. J Chromatogr B Biomed Sci Appl, 2001, 765(1):99-105.
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12. Zhang S, Zhang J, Yu J, Chen X, Zhang F, Wei W, Zhang L, Chen W, Lin N, Wu Y. Hyperforin Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-Like Murine Skin Inflammation by Modulating IL-17A-Producing γδ T Cells. Front Immunol. 2021 May 5; 12:635076.
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14. Chen H, Muhammad I, Zhang Y, Ren Y, Zhang R, Huang X, Diao L, Liu H, Li X, Sun X, Abbas G, Li G. Antiviral Activity Against Infectious Bronchitis Virus and Bioactive Components of Hypericum perforatum L. Front Pharmacol. 2019 Oct 29; 10:1272.
15. Zhang J, Liu Y, Liu L. Hyperoside prevents sepsis-associated cardiac dysfunction through regulating cardiomyocyte viability and inflammation via inhibiting miR-21. Biomed Pharmacother. 2021 Jun; 138:111524.
16. Sun L, Li Z, Shang H, Xin X. Hypericin Enhances Paclitaxel-Induced B16-F10 Cell Apoptosis by Activating a Cytochrome c Release-Dependent Pathway. Front Pharmacol. 2021 Aug 4; 12:652452
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