糖醛酸代謝通路中的尿苷二磷酸葡萄糖抑制肺癌轉移的新功能及作用機制
Figure 1. Nature. 2019 Jul;571(7763):127-131.
尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶（UGDH）是糖醛酸途徑的限速酶，可在催化 UDP-Glc 反應生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）。 而，UDP-GlcUA 可作為細胞合成糖胺聚糖的原料。科研人員發(fā)現(xiàn)，在表皮生長因子受體（EGFR）激活的條件下，尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶（UGDH）第 473 位酪氨酸（Y473）發(fā)生了磷酸化。磷酸化的 UGDH 可與 HuR 結合，并將 UDP-Glc 轉化為 UDP-GlcUA，從而削弱了 UDP-Glc 對 HuR 與 SNAI1mRNA 結合的抑制，增強了 SNAI1mRNA 穩(wěn)定性及蛋白表達；SNAI1 表達的升高增強了腫瘤細胞遷移能力，進而促進了肺癌轉移。
因在臨床樣本中發(fā)現(xiàn)，UDP-Glc 水平與肺癌患者的轉移復發(fā)密切相關。研究人員發(fā)現(xiàn)，相比原發(fā)灶，轉移灶中肺癌組織的 UDP-Glc 水平急劇降低。更為重要的是，發(fā)生遠端轉移的肺癌患者的血液樣本中含有更低的 UDP-Glc 水平。在臨床病人，還發(fā)現(xiàn)肺癌組織中 UGDH Y473 磷酸化水平越高，發(fā)生肺癌轉移的幾率越大，且患者的預后越差。
這項研究揭示了 UDP-Glc 抑制腫瘤的新功能，建立了代謝小分子調控蛋白質功能的新模式，建立了細胞代謝與 RNA 穩(wěn)定性調控的新連接，為肺癌轉移的診斷和治療提供了一個生化標志物及干預新策略。
BACH1
肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因。肺癌最致命的方面是轉移。2019 年 7 月11 日，Clotilde Wiel 等來自瑞典和美國的研究人員關注在 BACH1 的蛋白質增加糖的攝取和使用，利用內(nèi)源性或飲食中的抗氧化劑在體內(nèi)擴散。該研究題為“BACH1 Stabilization by Antioxidants StimulatesLung Cancer Metastasis”發(fā)表在前沿一期的 TOP 雜志《Cell》上，該研究為新型肺癌治療奠定了重要的理論和臨床前研究基礎。
Figure 2. Cell. 2019 Jun 26. pii: S0092-8674(19)30633-6.
氧化應激，是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。氧化應激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負面作用，并被認為是導致衰老和疾病的一個重要因素。
當氧化應激消退時， BACH1 蛋白會在癌細胞中逐漸積累。BACH1 在癌細胞中引發(fā)癌細胞的轉移機制，其中包含命令癌細胞將葡萄糖代謝作為細胞燃料和乳酸，并從血液中儲存葡萄糖的機制。葡萄糖的使用速率越高，癌細胞擴散的能力就越強。
研究人員發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑引起的侵襲性轉移可以通過阻止 BACH1 的產(chǎn)生或使用抑制糖分解的藥物來阻止。與此同時，抑制另一種與 BACH1 相關的酶血紅素加氧酶也可以抑制轉移過程。
該文章的通訊作者之一，Volkan Sayin 表示他們對 Warburg 效應如何被激活提供了一個新的定義，Warburg 效應描述了癌細胞在正常有氧條件下如何吸收糖并將其轉化為能量和乳酸。
相關產(chǎn)品：
Doramapimod
Doramapimod 是一種高效的 p38α 抑制劑，IC50 為 4 nM，也抑制 B-Raf 和 Abl，IC50 分別為 83 nM 和 14.6 μM。
AZD3965
AZD3965 是選擇性的 MCT1 抑制劑，Ki 值為1.6 nM，比 MCT2 的選擇性高 6 倍。
Bortezomib
Bortezomib 是有效的 20S 蛋白酶體 (20S proteasome) 抑制劑，Ki 為 0.6 nM。
KI696
KI696 是一種干擾 Keap1/NRF2 相互作用的高親和力探針。KI696 是有效的選擇性 KEAP1/NRF2 相互作用抑制劑。
Pevonedistat
Pevonedistat (MLN4924) 是一種有效，選擇性的 NEDD8 活化酶 (NAE) 抑制劑，為 4.7 nM。
