nature文章分享:預測Omicron之后，COVID病毒進化的下一步是什么？
臨近雙旦假期以及中國人一年一度最大的節(jié)日-春節(jié)，疫情的再度反彈亦繃緊了人們的心弦，全國各地陸續(xù)發(fā)現(xiàn)密集型傳播，浙江，內(nèi)蒙多地成疫情高風險地區(qū)。防疫工作絲毫不能松懈。
圖1：德爾塔&奧密克戎傳播分布
從圖中可以看出。目前世界上的主流毒株依舊是德爾塔（81%），從世界分布來看，各大洲均有大量德爾塔的感染人群，盡管奧密克戎的感染人數(shù)比較�。�9%），但是從發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，僅僅過去一個月的時間，在各國提高警惕的情況下，依舊能有如此傳播，其感染力不可小覷。
圖2：新冠病毒何去何從
2021年12月7日，nature上刊登文章《Beyond Omicron: what’s next for COVID’s viral evolution》，隨著疫情從19年發(fā)現(xiàn)到20年年初加速走向大流行，進化生物學家Jesse Bloom通過對SARS-CoV-2的演變觀測，作出與眾多病毒學家同樣的預測，這種新的病毒不會被根除，相反它會和已有的四種引起相對輕度感冒并在人類中傳播數(shù)十年或更久時間的季節(jié)性冠狀病毒一樣，成為第五種在人類中永久傳播的冠狀病毒。
Bloom任職于華盛頓州西雅圖市的癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center），他認為新冠病毒SARS-CoV-2可能會與現(xiàn)有冠狀病毒擁有相似的演變及大流行的趨勢圖。但是人們對這些病毒如何起源及發(fā)展知之甚少，似乎一夜之間，它就出現(xiàn)在大眾視野中，然后廣泛傳播開。
Bloom針對一個季節(jié)性冠狀病毒229E進行研究發(fā)現(xiàn)，20世紀80年代的血液樣本含有高水平的感染阻斷抗體，可對抗1984年版本的229E。但他們中和1990年代版本的病毒的能力要小得多。它們對2000年代和2010年代的229E變體的效果更差。1990年代的血液樣本也是如此：人們對剛過去的病毒有免疫力，但對未來的病毒沒有免疫力，這表明病毒正在進化以逃避免疫力。通過這兩年對SARS-CoV-2的觀察，Bloom認為，新冠病毒與229E有明顯的相似之處，Omicron和Delta等變異攜帶的突變會削弱針對過去版本的SARS-CoV-2的抗體的效力。地球上大部分地區(qū)的人們感染新冠毒株，推動這種"抗原變化"的力量可能會變得更加強大。當前研究人員正在競相表征高度突變的Omicron變體。它在南非的迅速崛起表明，它或許已經(jīng)找到了一種逃避人類免疫力的方法。
SARS-CoV-2在未來幾個月和幾年內(nèi)如何演變，將決定這場全球危機的結束是什么樣子—病毒是演變成另一種普通感冒，還是變成更具威脅性的東西，如流感或更糟。當前已經(jīng)提供了近80億劑疫苗的全球疫苗接種運動正在改變病毒的進化格局，目前尚不清楚該病毒將如何應對疫苗的挑戰(zhàn)。與此同時，一些國家解除了控制病毒傳播的限制，也增加SARS-CoV-2實現(xiàn)重大進化飛躍的機會。
科學家們正在尋找，通過探索其他病原體的線索進而預測新冠病毒下一步行動的方法。他們正在跟蹤迄今為止已出現(xiàn)的變異以及分析突變帶來的影響，同時關注新的變異。他們預計SARS-CoV-2最終會以更可預測的方式進化，并變得像其他呼吸道病毒一樣。然而這種轉變何時發(fā)生，以及它可能類似于哪種感染尚不清楚。
早期發(fā)現(xiàn)
追蹤SARS-CoV-2進化的科學家正在尋找該病毒的兩大類變化。一種使其更具傳染性，例如通過更快地復制，使其更容易通過咳嗽，打噴嚏或者喘息傳播。另一個使它能夠克服宿主的免疫反應，實現(xiàn)免疫逃逸。當病毒首次在新宿主中傳播時，缺乏預先存在的免疫力意味著逃避免疫力幾乎沒有優(yōu)勢。因此，第一個新病毒的產(chǎn)生，往往是通過增強傳染性或傳播性來實現(xiàn)的。
倫敦帝國理工學院病毒學家Wendy Barclay：我完全期待這種新型冠狀病毒會以有意義的方式適應人類，這可能意味著它將增加傳播性。
大流行早期的基因組測序顯示，病毒多樣化，每個月大概只有兩個殘基發(fā)生突變。這種變化率大約是流感的一半，艾滋病毒的四分之一，這要歸功于冠狀病毒具有的糾錯酶，這種酶在其他RNA病毒中很少見。但這些早期變化似乎很少對SARS-CoV-2的行為產(chǎn)生任何影響。
加拿大溫哥華不列顛哥倫比亞大學的進化生物學家Sarah Otto：“在編碼病毒刺突蛋白（負責識別和穿透宿主細胞的蛋白）的基因中，一種名為D614G的早期突變似乎提供了輕微的傳播性提升，但這一研究與研究人員后來觀察到的變異Delta和Alpha的傳播性飛躍完全不同”。同時，他也認為，SARS-CoV-2在人類中傳播，人體本身就包含各種可能的病毒，因此給SARS-CoV-2帶來更多進化的可能，然后單一的突變并不會使病毒更具傳染性，大多數(shù)變化可能降低了傳播能力。
Alpha、Beta、Gamma毒株現(xiàn)世
倫敦大學學院的計算生物學家Francois Balloux認為：在2020年底和2021年初，有跡象表明SARS-CoV-2已經(jīng)突變達到了一定的峰值。英國的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為B.1.1.7的變體，其刺突蛋白中含有許多突變。"這有點不尋常，因為它似乎無處不在。隨后該突變體被命名為Alpha，它的傳播速度比早期普通毒株快上50%。大約在同一時間，南非的病毒獵人發(fā)現(xiàn)另一種名為B.1.351（現(xiàn)在稱為Beta）的突變體與那里的第二波的感染相關聯(lián)。不久之后，追蹤到巴西的亞馬遜州出現(xiàn)了一種高度傳播的變體，現(xiàn)在稱為Gamma伽馬毒株。
這三種"突變體"具有一些共同的突變，特別是在刺突蛋白的關鍵區(qū)域，這些區(qū)域參與識別病毒用于進入細胞的宿主細胞ACE2受體。它們還攜帶與SARS-CoV-2中發(fā)現(xiàn)的突變相似或相同的突變，這些突變發(fā)生在免疫系統(tǒng)受損的人群中，其感染持續(xù)了數(shù)月。這導致研究人員推測，長期感染可能允許病毒探索不同的突變組合，以找到成功的突變。只持續(xù)數(shù)天的典型感染提供的機會較少。
這三種變體在世界各地傳播，特別是Alpha，它引發(fā)了新的COVID-19感染浪潮，因為它在歐洲，北美，中東及其他地區(qū)占據(jù)主導地位。紐約市洛克菲勒大學（Rockefeller University）的病毒學家保羅·比尼亞斯（Paul Bieniasz）認為：“阿爾法突變的后代，似乎是這群人中最具傳染性的，它會獲得額外的突變，例如那些逃避免疫反應的突變，以使其更容易傳播。"然而事實證明，并非如此。
Delta強勢崛起
印度馬哈拉施特拉邦2021年春季期間，一波兇猛的COVID-19襲擊了該國，隨后該病毒傳播達到英國，進而迅速傳播，流行病學家確定它的傳播率比Alpha高出約60%，其傳染性時原始毒株的好幾倍，巴克萊：“Delta有點像是超級Alpha，并且病毒仍在尋找能適應人類且長久存在的方法”。
巴克萊實驗室和其他人的研究表明，Delta通過提高其在人與人之間傳播的能力，在適應性方面取得了顯著進展。與包括Alpha在內(nèi)的其他變體相比，Delta在感染個體的氣道中繁殖得更快，水平更高，可能超過對病毒的初始免疫反應。
其他已經(jīng)在人類中廣泛流傳的冠狀病毒并沒有像SARS-CoV-2一樣，在過去兩年中，在傳染性方面實現(xiàn)飛躍。弗雷德·哈欽森（Fred Hutchinson）的進化生物學家特雷弗·貝德福德（Trevor Bedford）表示，這種病毒必須平衡其在人們呼吸道中復制到高水平的能力，同時需要保持人體的健康足以感染新的宿主。Rambaut說："病毒不想把某人放在床上，讓他們生病，以至于他們沒有遇到許多其他人，病毒傳播進化的一種方法是可以少量附著在人們氣道中，但將維持更長時間的感染，增加暴露于病毒的新宿主的數(shù)量。最終，在你能產(chǎn)生多少病毒和你引發(fā)免疫系統(tǒng)的速度之間會有權衡。通過低致病性，SARS-CoV-2可以確保其持續(xù)傳播。如果病毒以這種方式進化，它可能會變得不那么嚴重，但結果遠未確定。有一種假設是，更具傳染性的東西將變得不那么致死。然而，包括Alpha，Beta和Delta在內(nèi)的變異與住院率和死亡率的上升有關，可能是因為它們在人們的氣道中增長到了非常高的水平。相信病毒進化后變得更溫和的說法似乎有點異想天開，現(xiàn)實要復雜得多。
Omicron的出現(xiàn)
現(xiàn)在占全球COVID-19病例的絕大多數(shù)是Delta突變株。大多數(shù)研究人員預計，這些Delta譜系最終將成為最后的毒株。但Omicron的出現(xiàn)破壞了人們的預測。
"我們很多人都預測下一個奇怪的變體是Delta的子代"，英國牛津大學病毒進化專家Aris Katzourakis說。博茨瓦納和南非的團隊在11月下旬發(fā)現(xiàn)了一種新的變異，盡管研究人員表示它不太可能起源于這兩個國家。衛(wèi)生官員將其與以南非豪登省為中心的快速增長的疫情聯(lián)系起來。該變體包含大約30個突變位點，世界各地的科學家正在努力評估其構成的威脅。
南非Omicron病例的迅速增加表明，新變體比Delta具有適應性優(yōu)勢。Omicron攜帶一些與Delta的高傳染性相關的突變。研究人員懷疑，Omicron的崛起可能主要是由于它能夠通過接種疫苗或先前的感染來感染對Delta免疫的人�？茖W家們對Omicron的了解仍然模糊不清，他們?nèi)匀恍枰獛字艿臅r間才能完全評估其性質。但是，如果該變體正在傳播，說明它能夠逃避免疫力，那么它是符合關于SARS-CoV-2進化的理論預測的。
隨著SARS-CoV-2的傳染性開始放緩，該病毒將不得不通過克服免疫反應來保持其適應性。例如，如果一個突變或一組突變使疫苗阻斷傳播的能力減半，這可能會大大增加人群中可用宿主的數(shù)量。這種進化路徑，將帶領新冠病毒走向免疫逃避和感染性增加，在流感等已流行的呼吸道病毒中，這種現(xiàn)象很常見。倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學院的數(shù)學流行病學家Adam Kucharski說：“病毒引起新流行病的最簡單方法是隨著時間的推移逃避免疫力。這與我們在季節(jié)性冠狀病毒中看到的情況類似”。
與其他變體相比，Omicron含有更多的這些突變，特別是在識別宿主細胞的刺突蛋白區(qū)域。Bloom的初步分析表明，這些突變可能會使刺突蛋白的某些部分無法被疫苗和先前感染其他菌株產(chǎn)生的抗體識別。更多這些突變的影響仍需要實驗室實驗和流行病學研究來充分了解。
德克薩斯大學奧斯汀分校的結構生物學家Jason McLellan說：盡管Omicron的刺突蛋白存在大量突變，然而它依舊可以行使其主要功能，與ACE2受體蛋白相結合。
通過實驗室對突變株的測序已經(jīng)確定了刺突蛋白中大量的突變，這些突變削弱了由感染和疫苗接種引發(fā)的中和抗體的效力。攜帶這些突變的變異，如Beta，已經(jīng)削弱了疫苗的有效性。但它們并沒有消除疫苗注射所提供的保護，特別是對嚴重疾病的保護。
還有一種可能性是：人們反復暴露在不同版本的突變毒株下，通過感染不同的毒株，體內(nèi)產(chǎn)生新的抗體，同時借助疫苗接種，最終形成SARS-CoV-2難以克服的免疫屏障，進而使得某些極個別患者體內(nèi)免疫逃逸的變異毒株很難逃脫絕大多數(shù)人的免疫反應。Bloom說，這些措施可能會減緩SARS-CoV-2對免疫力的逃避，但是不太可能阻止它。有明確的證據(jù)表明，一些躲避抗體的突變并不會帶來巨大的進化成本，McLellan說。"病毒將始終能夠使部分刺突蛋白發(fā)生變異。
也許SARS-CoV-2的未來突變進化，仍然掌握在人類手中。當前疫苗仍然非常有效，盡可能多的接種疫苗，可以阻止病毒突變并帶來新一輪感染的可能。
Reference
Callaway E. Beyond Omicron: what's next for COVID's viral evolution. Nature. 2021 Dec;600(7888):204-207. doi: 10.1038/d41586-021-03619-8. PMID: 34876665.
（圖片來源：Nextstrain）
