阿爾茲海默癥（AD）與小鼠疾病模型

什么是阿爾茲海默癥？
阿爾茲海默癥（Alzheimer‘s Disease，AD ）是一種常見的、但是起病隱匿的神經(jīng)退行性疾病，俗稱老年癡呆。該病自1906年首次發(fā)現(xiàn)已經(jīng)過去了100多年，很多我們所熟知的名人，例如美國前總統(tǒng)里根、英國前首相撒切爾夫人，以及《百年孤獨》作者加夫列爾·馬爾克斯，都在晚年罹患阿爾茲海默癥。

每年的9月21日，是“世界阿爾茲海默癥日”，全世界各個國家和地區(qū)都會通過組織一系列不同的活動，讓更多人了解并關(guān)注AD。

  根據(jù)2020年的一份報告，全世界大約有5000萬名AD患者。隨著老齡化趨勢的加劇，患者數(shù)量也會逐年增加。AD病程緩慢且不可逆，臨床上可表現(xiàn)為記憶力減退、語言功能障礙等腦功能異常和性格行為改變等，嚴(yán)重影響患者的日常生活。
 
目前，僅有幾個可用于治療AD的藥物獲得FDA批準(zhǔn)使用：他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛和美金剛多奈哌齊復(fù)方制劑，但是由于他克林會產(chǎn)生較強的肝臟毒性，已經(jīng)退市。
 
這些藥物都只能在一定程度上對部分患者起到有限的作用，并不能阻止或顯著延緩病情的進(jìn)一步發(fā)展。面對數(shù)量如此龐大的患者群體，各大藥企紛紛投入巨資到藥物研發(fā)中。
 
但是由于AD發(fā)病機制尚未明確，影響因素復(fù)雜，除了爭議中的Aducanumab（也被大家稱為aduCANumab）之外，近20年來還沒有其他真正意義上的AD治療藥物獲得FDA批準(zhǔn)。


 
新藥研發(fā)一直伴隨著高風(fēng)險和高收益，行業(yè)內(nèi)也一直有著“雙十”的說法，即：研發(fā)一款新藥需要十年時間，花費超過十億美金。用“火葬場”來形容目前的AD藥物研發(fā)情況并不夸張，各大制藥巨頭更是接連損兵折將。
 
有數(shù)據(jù)顯示，全球在AD上的藥物研發(fā)投入已累計超過6000億美元，其中失敗的臨床藥物超過了300種，失敗率超過99%，而癌癥的藥物研發(fā)失敗率僅為81%。
 
 
考慮到AD疾病發(fā)展過程中涉及的多種因素，建立能夠忠實再現(xiàn)人類病理表型的臨床前動物模型將會更好的加速和推進(jìn)AD藥物研發(fā)。
 
動物模型為我們更好的了解AD發(fā)病機制提供了很好的工具，可以允許我們以另外一種方式進(jìn)行療法測試。
 
自從家族性AD（Familial Alzheimer‘s disease，F(xiàn)AD）突變被發(fā)現(xiàn)以來，許多轉(zhuǎn)基因模型都可以重現(xiàn)AD的某些特征。例如無脊椎動物建模（如黑腹果蠅或秀麗隱桿線蟲）具有繁育周期短等優(yōu)點，但是他們的神經(jīng)系統(tǒng)特征與人類相比差異過大。 
 
在脊椎動物中，小鼠是用來進(jìn)行轉(zhuǎn)基因建模的主要物種，因為它們的繁育周期短，成本相對較低。
 
因此， AD小鼠模型在AD藥物研發(fā)中就顯得非常重要，也是臨床前研究中應(yīng)用最多的模型[1]。對于AD研究中不同類型的小鼠模型，可以訪問Alzforum：
（https://www.alzforum.org/research-models/alzheimers-disease ）進(jìn)行查看。


在一項臨床前研究中，結(jié)果顯示Aducanumab給藥后
在 Tg2576 轉(zhuǎn)基因小鼠中觀察到了 Aβ 淀粉樣蛋白斑塊的減少[2]
  此外，在一項關(guān)于Candesartan的研究中
Candesartan逆轉(zhuǎn)了5XFAD小鼠海馬中的Aβ淀粉樣蛋白面積和小膠質(zhì)細(xì)胞激活的情況[3]
  杰克森實驗室作為AD研究的推動者
可以提供多種常見的AD小鼠模型和臨床前藥效服務(wù)
    
 
可以看到在2021年，ClinicalTrials.gov中登記注冊的臨床試驗仍然有126項。其中, 疾病修正和緩解癥狀的小分子藥物占據(jù)了大半，其他部分是疾病修正的生物療法[4]
 

 
在Aducanumab獲批之后，2021年6月23日，渤�。˙iogen）和衛(wèi)材（Eisai）又聯(lián)合宣布， FDA授予其針對Aβ的在研抗體Lecanemab （BAN2401）突破性療法認(rèn)定。
 
突破性療法認(rèn)定旨在授予那些潛在治療嚴(yán)重疾病的藥物，促進(jìn)開發(fā)新藥治療尚未滿足醫(yī)療需求的重病或威脅生命的疾病，縮短有前景的新藥的開發(fā)和審查時間。

盡管目前業(yè)界對于Aducanumab的上市仍然充滿爭議，但是它的獲批也極大地提升了大家對于AD等神經(jīng)退行性疾病藥物的研發(fā)熱情。

同樣的，2021年6月24日, FDA也授予禮來制藥（LILLY）的在研新藥Donanemab治療AD突破性療法認(rèn)定。同時，禮來制藥也計劃在今年晚些時候通過加速審批路徑提交其Donanemab的《生物制品許可申請》(BLA)。

由于AD發(fā)病機制復(fù)雜，發(fā)病原因至今尚未明確，所以對于尋找有效的療法依舊困難重重。而在發(fā)現(xiàn)真正有效的療法之前，世界各地的科研人員也正在嘗試根據(jù)不同的假說，用不同的方式尋找答案，來攻克這一世紀(jì)難題。