光動力療法的分類和在腫瘤研究中的應(yīng)用

光動力療法是指光敏劑進入機體后用特定波長的光照射癌變部位，當(dāng)組織中的光敏劑吸收光照后發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生誘導(dǎo)癌變細胞死亡的活性氧從而達到治療效果。其中光敏劑的性質(zhì)是決定光動力療效的主要因素。今天就給大家探一探光動力療法的機制以及重要角色 (光敏劑) 的分類。

 

第一種類型：當(dāng)光敏劑吸收光照后會轉(zhuǎn)變成三重激發(fā)態(tài) ³PS*，之后與相鄰的光敏分子¹PS 之間發(fā)生氫原子轉(zhuǎn)移或電子轉(zhuǎn)移形成離子自由基 (PS^−•, PS^+•)；離子自由基 (PS^−•, PS^+•) 通過一系列反應(yīng)最后形成羥基自由基 (OH^•)，羥基自由基能夠干擾核酸、脂肪酸和氨基酸的生物學(xué)功能從而誘導(dǎo)病變細胞死亡。

 

第二種類型：能量直接從三重激發(fā)態(tài) ³PS* 轉(zhuǎn)移到基態(tài)分子氧 (³O₂)，³O₂ 吸收能量轉(zhuǎn)變?yōu)閱尉�態(tài)氧 (¹O₂)。單線態(tài)氧能夠氧化具有生物活性的大分子，誘導(dǎo)靶組織產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而誘導(dǎo)病變細胞死亡。

 

在 PDT 的治療過程中，Type I 型和 Type II 型過程是同時發(fā)生的，具體是哪一類型反應(yīng)起主導(dǎo)作用，取決于光敏劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)、光敏劑的用量、光敏劑對細胞的定位、光的波長、腫瘤細胞差異以及組織中的含氧量等。

 

圖 1. 三重激發(fā)態(tài)光敏劑的反應(yīng)類型^[1]

 

目前光敏劑主要分為卟啉類和非卟啉類。卟啉類光敏劑主要包括血卟啉衍生物 (HpD)、維替泊芬 (Verteporfin)、二氫卟吩衍生物 (Temoporfin)、5-aminophenolvalic acid (ALA) 及其衍生物和金屬酞菁衍生物；非卟啉類光敏劑是近幾年被科研人員所關(guān)注主要包括吩噻嗪衍生物、吩噁嗪衍生物和 BODIPY 衍生物。

 

卟吩姆鈉 (Porfimer sodium) 又稱光敏素 II (Photofrin) 其是血卟啉衍生物 (HpD) 中第一個光敏藥物，其在 1993 年在加拿大批準用作治療膀胱癌；1995 年在美國批準用作治療食管癌；1998 年批準用作治療肺癌；2003 年用作治療食管癌。

 

 
維替泊芬 (Verteporfin) 屬于苯并卟啉單酸衍生物，最大吸收波長為 689 nm。其水解得到兩對具有相同活性的同分異構(gòu)體。維替泊芬含有四個組分的苯并卟吩單酸衍生物，主要治療繼發(fā)于年齡相關(guān)性黃斑變性和脈絡(luò)膜新生血管疾病。雖其穿透組織能力度是 Photofrin^® 的兩倍，但水溶性較差，影響注射。

 
替莫泊芬 (Temoporfin) 屬于二氫卟吩類藥物，最大吸收波長在 652 nm。其由 Biolitec Pharma 公司開發(fā)，在 2001 年 10 月在歐洲批準上市，主要用于治療頭頸腫瘤、乳腺癌、食管癌、膽管癌等。

 

金屬酞菁衍生物是一類具有 18 個電子的大共軛體系化合物，目前 AlPcS4, Photosens ，在俄羅斯主要治療皮膚癌和乳腺癌。但由于化學(xué)成分的限制，Photosens 并沒有在國際上獲得批準；美國凱斯西儲大學(xué)和克利夫蘭大學(xué)醫(yī)院的愛爾蘭癌癥研究中心聯(lián)合開發(fā)的硅酞菁衍生物 (Silicon Phthalocyanine, Pc4) 已經(jīng)進行臨床 I 期試驗；我國福州大學(xué)研制出的福大賽因 (Suftalan zinc, Photocyanine)，福大賽因已經(jīng)在 2016 年完成I期臨床研究，正在籌備啟動 II 期臨床研究。
   

吩噻嗪衍生物是一類具有獨特的非平面三環(huán)骨架結(jié)構(gòu)光敏劑，該結(jié)構(gòu)賦予了其摩爾消光系數(shù)較高，水溶性較好以及結(jié)構(gòu)易修飾等特點。目前有眾多研究者報道該類化合物具有較好的光動力療效。

 
有研究者報道了亞甲基藍 (MB) 具有良好的光動力抗皮膚孢子絲菌作用。通過向病人注射 1% MB，30 分鐘后進行光照 2 小時，每周 2 次，進行 6 次治療后結(jié)果如圖四 (b)，并 1 年后隨訪，沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況。
 

圖 2. a：革蘭氏染色：“雪茄體”；b：薩博羅瓊脂：“鹽和胡椒”菌落；

c：右臂皮膚孢子絲菌病結(jié)節(jié)；d：在六次 MB-PDT 治療后的結(jié)果^[4]。

 
研究者報道了一種新型吡啶嵌入吩噻嗪染料 (compound 5)，其單線態(tài)氧產(chǎn)率是亞甲基藍 (MB) 的 40 倍左右。在治療 HT29 癌細胞具有顯著的光療指數(shù) (PI=53.8)，且對正常細胞基本無毒副作用，是一類具有潛在前景的光敏藥物。
 

 

吩噁嗪衍生物與吩噻嗪結(jié)構(gòu)相似，近年來許多研究表明，將對母體進行結(jié)構(gòu)修飾，能夠使其具有良好的光學(xué)性能和生物學(xué)性能。

 

研究者報道了 5 種新型吩噁嗪衍生物。研究發(fā)現(xiàn)，該 5 個化合物最大吸收長均在 650  nm。生物測試表明，PS1 和 PS4 對 4T1 癌細胞和 NIH-3T3 具有顯著的光動力效果，且在黑暗條件下，對細胞基本無毒性，可作為值得推廣的新型抗癌光敏劑。

 

 

BODIPY 具有良好的共軛體系且結(jié)構(gòu)易修飾，目前科研人員主要從 meso-位、meso-位氮原子、鹵素原子以及其他基團引入合成 BODIPY 衍生物，提高其光學(xué)性能和 ROS 的生成，最終提高光動力抗腫瘤效果。

 
如有研究人員設(shè)計合成出三種 BODIPY 衍生物，將其封裝在cRGD納米膠束中 (cRGD-Br2BDP NP、cRGD-NMe2Br2BDP NP、cRGD-NEt2Br2BDP NP) 形成三種納米探針。實驗結(jié)果表明，cRGD-NEt2Br2BDP NP暗毒性小，光毒性強，且可以靶向U87MG荷瘤細胞，并被生理酸性pH激活產(chǎn)生熒光，能夠?qū)崟r、原位地反映治療效果。
 

 
總結(jié)：
 
光動力療法不僅可用于抗腫瘤，也可以應(yīng)用于細胞成像以及熒光探針。但是目前已上市的光敏劑數(shù)目有限，遠不能推動 PDT 在生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，因此需要設(shè)計開發(fā)更多光敏劑來推動其發(fā)展，為人類創(chuàng)造價值。
 

相關(guān)產(chǎn)品

Hematoporphyrin Hematoporphyrin 是一種光敏劑，是血紅素結(jié)合蛋白親和色譜底物。當(dāng)暴露于紅光下時，Hematoporphyrin 可以誘導(dǎo) U87 膠質(zhì)瘤細胞凋亡，并降低體內(nèi)腫瘤的生長。

Verteporfin (CL 318952) Verteporfin (CL 318952) 是一種用于光動力療法的光敏劑，用于消除與年齡相關(guān)的黃斑變性等疾病相關(guān)的眼內(nèi)異常血管。Verteporfin 是一種 YAP 抑制劑，可破壞 YAP-TEAD 相互作用。

Pyropheophorbide-a (Ppa) Pyropheophorbide-a (Ppa) 是用于腫瘤光動力療法 (PDT) 的光敏劑。

Zinc phthalocyanine Zinc phthalocyanine 廣泛應(yīng)用于工業(yè) (催化劑、光導(dǎo)體) 和生物醫(yī)學(xué) (光動力療法、PDT)。Zinc phthalocyanine 可用于 cyclohexane 的光氧化。

JF646，Tetrazine JF646，Tetrazine，一種紅色熒光染料包含 tetrazine 基團。JF646，Tetrazine 可用于細胞成像實驗中。

PPA-904 PPA-904 是一種特異性的吩噻嗪光敏劑 (photosensitizer)，用于光動力治療 (PDT) 研究，尤其是在動物模型皮膚利什曼病的局部應(yīng)用。

Methylene blue (Basic Blue 9) Methylene blue (Basic Blue 9) 是一種血管加壓劑，在醫(yī)療中通常用作染料。Methylene blue 是一種光敏劑，可用于高鐵血紅蛋白血癥，神經(jīng)退行性疾病和異環(huán)磷酰胺引起的腦病的研究。

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參考文獻

1. Sobotta L, Skupin-Mrugalska P, Piskorz J, et al. Porphyrinoid photosensitizers mediated photodynamic inactivation against bacteria [J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 175: 72-106.

2. Gao Y H, Li M Y, Sajjad F, et al. Synthesis and pharmacological evaluation of chlorin derivatives for photodynamic therapy of cholangiocarcinoma [J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 189: 112049-112062.

3. J. C. Kennedy and R. H. Pottier. Endogenous protoporphyrin IX, a clinically useful photosensitizer for photodynamic therapy [J]. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 1992, 14: 275-292.

4. AJ García-Malinis, Beamonte A M, Sopena L T, et al. Cutaneous sporotrichosis treated with methylene blue-daylight photodynamic therapy [J]. Journal of the European Academy of Dermatology & Venereology Jeadv, 2017.

5. Xiao Q C, Lin H, Wu J, et al. Pyridine-embedded phenothiazinium dyes as

lysosome-targeted photosensitizers for highly efficient photodynamic antitumor therapy [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 63(9): 4896-4907.

6. Zhang J, Wellington T, Victor M, et al. Synthesis and Evaluation of New Potential Benzo[a]phenoxazinium Photosensitizers for Anticancer Photodynamic Therapy [J]. Molecules, 2018, 23(6):1436-1448.

7. Su M, Yan X, Guo X, et al. A pH-activatable and aniline-substituted photosensitizer for near-infrared cancer theranostics [J]. Chemistry Science, 2015, 10(6): 5969-5977.