細(xì)胞焦亡途徑與腫瘤免疫方面的應(yīng)用

圖 2. 焦亡途徑的示意圖^[2]

a. Caspase-1 促進(jìn) IL-1β 和 IL-18 的前體成熟為成熟形式并切割 GSDMD。b. 非經(jīng)典途徑中活化的 caspase-11 (人 caspase-4 或 caspase-5) 連續(xù)切割 GSDMD 并誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。
 

Gasdermins (GSDMs) 由六個(gè)旁系同源基因編碼的蛋白質(zhì)家族：GSDMA-GSDME 和 DFNB59 組成。自 2015 年來(lái)，邵峰團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)打開(kāi)了焦亡研究的新大門(mén)：GSDMD 的切割是細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵分子機(jī)制，GSDMD 是炎性 Caspases 誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的直接作用分子 。

GSDM 的蛋白水解裂解釋放出 N 端 (NT) 片段，該片段可以在膜中組裝形成孔。GSDM 孔可以破壞細(xì)胞膜的完整性，以觸發(fā)炎性細(xì)胞死亡，其中細(xì)胞內(nèi)容物，包括炎癥細(xì)胞因子，被釋放到細(xì)胞外空間。
 

圖 4. Gasdermins 是焦亡的看門(mén)人^[2]

GSDMs (gasdermins) 釋放 n 端 (NT) 片段，形成大細(xì)胞膜孔。GSDM 孔作為一個(gè) "gatekeeper " 啟動(dòng)下游炎癥級(jí)聯(lián)和細(xì)胞熱解死亡。
 

圖 5. NP-GSDMA3 釋放的 gasdermin 誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡

當(dāng)與納米粒子介導(dǎo)的遞送相結(jié)合時(shí)，納米顆粒結(jié)合物中釋放一種包含 gasdermin 蛋白的活性物質(zhì)，選擇性地進(jìn)入小鼠的腫瘤細(xì)胞中。最終結(jié)果表明：不到 15% 的腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡可清除整個(gè) 4T1 乳腺腫瘤移植物。

2021 年，孫志軍團(tuán)隊(duì)等人設(shè)計(jì)了一種腫瘤微環(huán)境活性氧 (ROS) /谷胱甘肽 (GSH) 雙響應(yīng)納米前體藥 (MCPP)‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍ 雙反應(yīng)系統(tǒng)，且?guī)в凶仙即?nbsp;(PTX) 和光敏劑 purpurin 18 (P18) 負(fù)載。P18 在激光照射后產(chǎn)生的 ROS 釋放，并與 PTX一起協(xié)同誘導(dǎo) gasdermin E (GSDME) 相關(guān)焦亡，最終誘‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦死。

從近幾年關(guān)于焦亡的研究中，可以看出，Gasdermins 的表達(dá)將是決定細(xì)胞死亡模式的關(guān)鍵因素，靶向 Gasdermins 將為開(kāi)展腫瘤靶向精準(zhǔn)醫(yī)療、靶向藥物開(kāi)發(fā)以及應(yīng)用于腫瘤研究中的相關(guān)新技術(shù)提供了重要依據(jù)。

參考文獻(xiàn)