高通道篩選出的小分子在伊蚊“控制”中的應(yīng)用

Figure 1.  喂食不同食物對蚊子產(chǎn)卵行為產(chǎn)生的影響
 

除此之外，通過對蚊子行為的觀察，研究者還發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象：即飽餐過任何食物的母蚊在短時間內(nèi)（1-2天）尋找宿主的行為都會受到一定程度的抑制；但是與僅喂食了不含蛋白質(zhì)的興奮劑的母蚊相比，喂食過含有蛋白質(zhì)的食物的蚊子這種抑制作用持續(xù)的更長久（3-4天）（Figure 2. ）。該實驗結(jié)果表明，含蛋白質(zhì)的血液食物會持續(xù)抑制母蚊的吸血欲望。
 

Figure 2.   喂食不同食物后蚊子的宿主尋找行為 

為什么吸食血液會使母蚊的吸血欲望得到更長時間的抑制？根據(jù)之前關(guān)于埃及伊蚊的研究，猜測可能跟 NPY 樣多肽和相關(guān)的信號通路有關(guān)。但是具體的分子機制仍不清楚。對于人類而言，NPY 信號與食欲和肥胖相關(guān)，有一些 NPY 受體調(diào)節(jié)劑已經(jīng)可以作為相關(guān)的治療藥物。NPY 信號通路保守性較高，研究者猜測用在人類身上的NPY 受體調(diào)節(jié)劑可能同樣會對埃及伊蚊起作用。

為了驗證他們的猜測，研究者選取了 NPY 激動劑（TM30335）和拮抗劑（BIIE0246）分別喂食埃及伊蚊，然后對其行為進行觀察。實驗結(jié)果表明，喂食TM30335 對母蚊吸血行為的抑制作用可以達到與喂食血液食物相當?shù)乃�平。而BIIE0246 則可以緩解血液食物對母蚊吸血行為的抑制作用（Figure 3.）。TM30335 是人類 NPY Y2 和 NPY Y4 受體的激動劑，BIIE0246 是人類 NPY Y2 受體的拮抗劑，二者均可以通過 NPY Y2 受體起作用。這些結(jié)果表明，調(diào)節(jié)人類 NPY Y2 受體的藥物在蚊子中也有生物學(xué)效果。
 

Figure 3.  人類NPY Y2受體藥物在蚊子中起作用

為了驗證人類 NPY Y2 靶向藥物是否在蚊子中同樣也靶向調(diào)節(jié) NPY 受體，研究者克隆了 49 個埃及伊蚊神經(jīng)肽受體，并通過細胞實驗去探究上述藥物對蚊子受體的調(diào)節(jié)作用。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TM30335 可以激活蚊子受體NPYLR7，而 BIIE0246 也靶向調(diào)節(jié)該受體（Figure 4.）。
 

Figure 4. 人類 NPY Y2 受體藥物調(diào)節(jié)蚊子 NPYLR7
 

為了進一步驗證 NPYLR7 控制蚊子吸血的作用，研究者又利用基因編輯技術(shù)，設(shè)計了 NPYLR7 突變的蚊子。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NPYLR7 突變的母蚊在飽餐過血液一天后，即快速表現(xiàn)出了強烈的尋找宿主行為（Figure 5.）。這些研究表明，埃及伊蚊飽餐后宿主尋找行為的抑制作用是由 NPYLR7 調(diào)節(jié)的。
 

Figure 5. NPYLR7 突變后蚊子行為變化

小M 的小思考：
在文章的最后，研究者還利用高通量篩選小分子化合物的方式，篩選到了對蚊子 NPYLR7 具有高度選擇性的激動劑。其篩選到的小分子化合物可以有效阻止蚊子對宿主接近、叮咬、吸血的一系列行為。但是這些分子實際應(yīng)用到蚊子控制上來可能還需要更多的時間，我們可以共同期待。

參考文獻
[1] Ducall LB, et al. Small-Molecule Agonists of Ae. aegypti Neuropeptide Y Receptor Block Mosquito Biting.Cell. 2019 Feb 7;176(4):687-701.e5.

相關(guān)產(chǎn)品：
BIIE-0246
BIIE-0246 是一種有效的、非肽神經(jīng)肽 Y (NPY) Y2 受體的高度選擇性拮抗劑，其 IC₅₀ 值為 15 nM。

Velneperit
Velneperit (S-2367) 是一種新型神經(jīng)肽Y (NPY) Y5 受體拮抗劑。

Pancreatic Polypeptide, human：是一種 C-末端酰胺化的含 36 個氨基酸的多肽，用作神經(jīng)肽 Y (NPY) Y4/Y5 受體激動劑。