“性別-雄性激素-腸道菌群”與糖尿病之間的相互關(guān)系

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶教授、王計(jì)秋教授和顧衛(wèi)瓊教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications（2021）上發(fā)表了題為Sexual dimorphism in glucose metabolism is shaped by androgen-driven gut microbiome的研究論文，揭示了“雄激素-腸道菌群”對于不同性別糖代謝、胰島素敏感性差異的生物學(xué)影響及其可能的作用機(jī)制。

     

該篇研究論文最近被評為Nature Communications雜志2021年健康科學(xué)相關(guān)論文下載量前25名，在生物醫(yī)藥研究領(lǐng)域具有極高的影響力。

 

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院高愛博博士、蘇俊蕾博士、劉瑞欣研究員為論文的共同第一作者，王衛(wèi)慶教授、王計(jì)秋教授和顧衛(wèi)瓊教授為論文的共同通訊作者。近日，王計(jì)秋教授接受了賽業(yè)生物俞曉峰博士特邀專訪，就“性別-雄性激素-腸道微生物”與糖尿病之間相互關(guān)系的研究等方面進(jìn)行了面對面交流。


 

俞曉峰博士：關(guān)于糖尿病發(fā)生的性別差異是當(dāng)前代謝性疾病研究熱點(diǎn)領(lǐng)域，請王教授分享一下你們選擇與開展此研究課題的初時(shí)想法，你們是如何將性激素及其腸道微生物的性別差異與糖代謝異常聯(lián)系起來的？

 

 

王計(jì)秋教授：在我們以往臨床實(shí)踐與基礎(chǔ)研究工作中，我們發(fā)現(xiàn)性別差異是一個(gè)非常普遍存在的現(xiàn)象。臨床上，許多疾病的發(fā)病率、臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)性、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等也都存在很大的性別差異，但對其作用機(jī)制的研究卻較少，尤其是代謝性疾病。過去四十年，我國糖尿病的患病率呈井噴式急劇增長，患病人數(shù)居世界首位。研究團(tuán)隊(duì)注意到糖尿病患病率在男性與女性中也存在明顯的性別差異，根據(jù)前期完成的“中國慢病及其危險(xiǎn)因素監(jiān)測”（2010-2012）(Xu et al., JAMA, 2013)、“中國心血管代謝與惡性腫瘤隊(duì)列（4C）研究”(Lu et al., Diabetes Care, 2019) 等數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，成年男性糖尿病患病率明顯高于女性，尤其是55歲之前的階段，這提示糖尿病的發(fā)生發(fā)展可能存在性別差異的特點(diǎn)，且與激素水平相關(guān)。然而，在臨床疾病治療方案的實(shí)際操作上，又通常是不區(qū)分男女患者的，比如，在啟用胰島素治療糖尿病時(shí)，往往是根據(jù)患者體重、血糖水平給藥，而很少考慮性別差異的影響。另一個(gè)例子，就是在肥胖中的男女性別差異，這種差異體現(xiàn)在：男性肥胖患者往往雄激素水平降低，但女性肥胖患者雄性激素上升，雌雄激素的比例也有類似的改變。

 

這些案例只是反映了部分情況，實(shí)際在臨床上，我們見到了許多因性別差異引發(fā)的現(xiàn)象。這種現(xiàn)象促使我們思考這樣一個(gè)問題，那就是性別本身所造成的機(jī)體生理病理等差異應(yīng)該存在生物學(xué)基礎(chǔ)。

 

沿著這個(gè)思考方向，我們發(fā)現(xiàn)免疫領(lǐng)域的性別差異突破較大。舉例來說，男性人群對于感染性疾病特別易感，比如結(jié)核病、傷寒、感冒甚至是新冠的感染。反過來，女性人群不容易得感染性疾�。坏�是，女性又特別容易得自身免疫性疾病，比如紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺疾病等。

 

常識認(rèn)為，女性體內(nèi)的免疫系統(tǒng)具有更強(qiáng)的防御能力，只要有病原體，就會大量地調(diào)動自身的免疫能力，將病毒阻擋在體外。相對來說，男性的免疫系統(tǒng)在這方面的能力就比較弱。不僅是從疾病的角度來看，從進(jìn)化的角度，我個(gè)人認(rèn)為這種免疫系統(tǒng)的差異可能和女性的妊娠過程有關(guān)系。在妊娠過程中，胎兒發(fā)育表達(dá)出父系基因的蛋白，對母體而言可以算是一種異物，如果母體把胎兒當(dāng)作異物進(jìn)行免疫排斥反應(yīng)，可能導(dǎo)致胎兒或母體的死亡。因此，為了更好地隔絕母體和胎兒，需要通過多種方式進(jìn)行物理和免疫的隔離，使免疫細(xì)胞不會接觸胎兒體內(nèi)蛋白，或者調(diào)整免疫系統(tǒng)狀態(tài)。當(dāng)然，這是一個(gè)長期進(jìn)化選擇的過程，其中的具體細(xì)節(jié)、復(fù)雜程度可能遠(yuǎn)超過我們的想象。

 

免疫系統(tǒng)是在與外界病原“斗爭”中建立起來的，斗爭失敗的結(jié)局是疾病、死亡或者群體淘汰，如果達(dá)到共生狀態(tài)也算是和平解決問題。人體無時(shí)無刻不在接觸微生物，腸道菌群是最為豐富的共生微生態(tài)，動物群體與之達(dá)成了妥協(xié)。在這樣的認(rèn)識中，我們對不同性別中宿主和體內(nèi)微生物組之間的差異產(chǎn)生興趣，基于我們過去在腸道菌群領(lǐng)域的多年工作經(jīng)驗(yàn)，我們推測，腸道菌群這種微生態(tài)組成是否也具有調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)作用的能力？男女性別之間免疫系統(tǒng)的差異是否與這個(gè)過程也有一定的關(guān)聯(lián)？這樣，我們就把兩個(gè)看似“八竿子打不著的事情”聯(lián)系起來了。


 

俞曉峰博士：你們的研究通過發(fā)現(xiàn)腸道微生物組成的性別差異，并借助抗生素組合無菌化小鼠，結(jié)合賽業(yè)生物提供的無菌小鼠，對小鼠腸道菌群組成性別差異及存在與否，是否會影響到糖代謝異常的出現(xiàn)，進(jìn)行了的相關(guān)驗(yàn)證工作。請王教授分享一下，在選擇及應(yīng)用抗生素法無菌化小鼠和無菌小鼠兩種方法的實(shí)際研究中，你認(rèn)為需要考慮與注意哪些影響因素？

 

 

王計(jì)秋教授：最早，我們在之前的研究工作中發(fā)現(xiàn)，男性和女性的腸道菌群組成的差異顯著，尤其是年輕的男性和女性個(gè)體。之后，我們通過分析小鼠腸道菌群組成實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道微生物組成也存在性別差異，且這種性別差異與糖代謝異常具有相關(guān)性，即雄性小鼠的糖耐量較雌性差，且胰島素敏感性亦弱于雌性。當(dāng)然，小鼠飲食組成結(jié)構(gòu)和人飲食組成結(jié)構(gòu)和習(xí)慣有很大的不同，不能把小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果簡單直接推導(dǎo)到人的身上。但小鼠和人類確實(shí)存在一些共同或普適性的特征，比如雄性小鼠腸道Akkermansia Muciniphila的豐度均低于相應(yīng)對照雌性。

 

當(dāng)我們使用了抗生素組合清除小鼠腸道菌群后，雄性小鼠血糖和糖耐量明顯趨近雌性小鼠水平。因此，我們推測小鼠的腸道微生物可能在其中貢獻(xiàn)了一部分作用。之后，我們使用了賽業(yè)公司提供的無菌小鼠重新檢測了相關(guān)指標(biāo)，結(jié)論基本上可以說是一樣的。具體來說，抗生素去除大部分腸道菌群的雄性小鼠，糖耐量等指標(biāo)明顯改善，但對于雌性小鼠沒有太明顯的影響。這說明，一過性壓制腸道菌群可以改善雄性糖耐量，但撼動不了雌鼠的糖穩(wěn)態(tài)。不過，我們發(fā)現(xiàn)在使用無菌小鼠時(shí)，雄性糖代謝改善，但雌性小鼠的相關(guān)糖代謝指標(biāo)惡化的更明顯。無菌小鼠結(jié)果提示，雄性小鼠腸道菌群惡化了糖耐量，而雌性小鼠腸道菌群可能能夠改善糖耐量。

 

我們推斷這背后可能還有一些我們不知道的機(jī)制主導(dǎo)著這樣的過程。這樣的結(jié)果也提示我們在使用抗生素法清除小鼠腸道菌群時(shí)，需要注意抗生素使用窗口期的問題、腸道菌群對抗生素組合敏感性不同的問題、以及殘余耐藥菌群存在可能干擾實(shí)驗(yàn)結(jié)果的問題。無菌小鼠有可能避免這項(xiàng)問題。但是需要指出，無菌小鼠也存在腸道發(fā)育、免疫發(fā)育、神經(jīng)發(fā)育的一系列問題。因此，在使用不同無菌化方法處理小鼠模型研究的時(shí)候，可能會得到相同或不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，在對不同研究結(jié)果比較或下結(jié)論的時(shí)候需要謹(jǐn)慎小心，有時(shí)候可能需要綜合考慮兩種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ吞攸c(diǎn)，進(jìn)行合理選擇與應(yīng)用，進(jìn)行合理的解讀，也可能會給研究人員帶來一些新的發(fā)現(xiàn)。

 

對于抗生素?zé)o菌化和無菌小鼠不同模型的選擇，這是一個(gè)值得關(guān)注與重視的問題，我覺得兩種處理方式模型各有利弊，在使用的時(shí)候需要從不同的角度辯證的分析和選擇。除此之外，在不同基因型或遺傳背景的無菌小鼠模型上進(jìn)行特定菌群的定植，或者通過不同的誘導(dǎo)方式（高脂、高纖、高鹽、高糖）造模，再進(jìn)行菌群的定植或者指標(biāo)的檢測，都可能會得到更加全面的結(jié)果。我認(rèn)為從多個(gè)角度（宿主遺傳、性別、年齡等），在不同的環(huán)境刺激下，去研究與腸道微生態(tài)相關(guān)的問題，是非常有價(jià)值的，雖然可能會產(chǎn)生不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，但全面的研究方式可以讓我們客觀判斷相關(guān)菌群的作用效應(yīng)；也可能遇到矛盾的結(jié)果，同樣值得我們?nèi)ミM(jìn)一步探討的。未來不同遺傳背景小鼠的無菌化，會加深我們對于“宿主與腸道菌群”互作問題的認(rèn)識。當(dāng)然，如果基因敲除小鼠類似，也會遇到一些模型過于簡單的問題。

 

俞曉峰博士：你們文章通過分析比較小鼠腸道微生物組成及豐度發(fā)現(xiàn)，通常被認(rèn)為是“代謝益生菌”的Akkermansia Muciniphila 菌豐度，在雄性小鼠腸道微生物中明顯較低。請王教授分享一下，你們的研究為什么著重關(guān)注雄性激素與糖尿病發(fā)生間的相互關(guān)系，以及你們是如何驗(yàn)證其作用的？

 

 

王計(jì)秋教授：前期的研究發(fā)現(xiàn)，在青春期啟動以前，男孩和女孩的腸道菌群差別不大，但在青春期發(fā)育之后，腸道菌群的差異就變大了，到了老年絕經(jīng)期之后，這個(gè)差異又慢慢的變小了。因此，我們推測在宿主對于腸道菌群塑造的過程中，個(gè)體的發(fā)育狀態(tài)過程也不斷地影響腸道菌群構(gòu)成。

 

于是，我們在小鼠模型上做的一個(gè)類似試驗(yàn)。很多人可能沒有注意到文章中的這個(gè)細(xì)節(jié)，我們搜集了3-8周齡小鼠的腸道菌群并進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這段時(shí)間雄性與雌性小鼠間的糖代謝幾乎是一樣的，同時(shí)他們腸道菌群組成也是類似的；然而，一旦小鼠進(jìn)入了性成熟時(shí)期，糖耐量和腸道菌群都逐步顯示出性別間差異；最有力的證據(jù)是，在用抗生素進(jìn)行腸道菌群的清除后，這種差異又沒有了。因此，我們注意到，其實(shí)青春期狀態(tài)對于腸道菌群的構(gòu)成的影響是很關(guān)鍵的；而腸道菌群一旦被清除，糖耐量異常的差異也就沒有了。由此可以猜測，激素對于腸道菌群組成差異影響很大，進(jìn)而影響了糖代謝。

 

很多人都會認(rèn)為雌性激素在女性代謝保護(hù)的過程中發(fā)揮的作用比較大，但我們早期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果就發(fā)現(xiàn)，在清除腸道菌群之后，對雌性小鼠的糖耐量影響不大，然而，同樣的腸道菌群清除對于雄性小鼠的糖耐量卻有明顯的改善作用。也許雌性腸道菌群對雌性其他疾病發(fā)生存在影響，對此我們沒有繼續(xù)研究。正因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)雄性糖代謝改變的現(xiàn)象，所以我們把重點(diǎn)就放在雄性激素上。

 

除此之外，在雄性個(gè)體性成熟的過程中，雄性激素改變最為強(qiáng)烈，所以，我們選擇切除睪丸（去勢閹割）的雄性小鼠作為了本實(shí)驗(yàn)中的一種驗(yàn)證模型。在切除睪丸之后，也就意味著去除了小鼠的絕大部分雄激素，其激素水平也更接近雌性了，糖代謝也趨向雌性。之后，我們再重新補(bǔ)充雙氫睪酮之后，雄性小鼠的腸道菌群特征又恢復(fù)了，糖代謝的性別差異又出現(xiàn)了。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，有一點(diǎn)需要強(qiáng)調(diào)，我們不能完全否認(rèn)雌性激素可能發(fā)揮的作用，但其作用效果還需要繼續(xù)觀察探討。比如，雌激素是否也具有調(diào)控腸道菌群的作用呢，是否對肥胖或其他結(jié)局有影響呢？這也是我們之后計(jì)劃努力的方向。

 

另外一點(diǎn)的就是，我們的研究使用的都是“年輕”小鼠（8-16周齡），對應(yīng)到人差不多是二三十歲的青壯年，試驗(yàn)中我們沒有用老年小鼠。在很多人的印象中，雄激素對于維持胰島素的敏感性有很重要的作用。按照我們的推論延伸，一旦男性進(jìn)入老年階段，雄激素分泌的水平就會下降，糖尿病的發(fā)病率就會隨之下降。然而，實(shí)際情況是，老年男性雄激素下降伴隨著糖尿病發(fā)病率的升高！為什么呢？這與我們研究結(jié)果存在明顯不同。當(dāng)然，很多人也非常關(guān)心這個(gè)問題，但是我們目前的文章中沒有過多的展開討論。我們的觀點(diǎn)是這樣的，不過這個(gè)觀點(diǎn)可能還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明，首先，年齡增長本身就是糖尿病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，男性進(jìn)入老年?duì)顟B(tài)糖尿病發(fā)病率升高，可能和年齡增長關(guān)系更加密切。再者，那就是雄激素本身在不同的年齡階段可能有不同的作用效應(yīng)，對不用組織的效應(yīng)可能協(xié)同、可能拮抗，最終的代謝效應(yīng)取決于全身的整體效應(yīng)。這個(gè)觀點(diǎn)未來還需要進(jìn)一步的試驗(yàn)證據(jù)。

 

對于老年來說，整個(gè)機(jī)體功能作用是在走下坡路。65歲以后，由于骨密度下降，人會變矮；雖然體重可能也下降，但主要?dú)w因于肌肉萎縮，相反內(nèi)臟脂肪堆積反而增加。舉例來說，同樣體重的老年人和年輕人，他們身體組織的組成比例是不一樣的。年輕人的肌肉對脂肪的占比可能是6:4，老年人可能會變成4:6。隨著年齡的增長，機(jī)體肌肉減少的同時(shí)，脂肪堆積就會加強(qiáng)，而肌肉組織對于個(gè)體的糖代謝來說是決定性的。需要強(qiáng)調(diào)，雄激素對于肌肉含量的維持也是決定性的。

 

許多研究表明，人在衰老的過程中，肌肉損失逐漸加重，而糖尿病的發(fā)生和肌肉含量下降（甚至出現(xiàn)肌少癥）明顯相關(guān)。舉例來說，一個(gè)人在肌肉衰老的過程中，正常攝取、處理糖的能力就會下降，就有可能導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。通過這種機(jī)制可以解釋人在衰老過程中糖尿病高發(fā)的現(xiàn)象。這種現(xiàn)象在臨床中看到是一種負(fù)相關(guān)現(xiàn)象：雄激素越低，糖尿病越高。

 

我們的研究主要關(guān)注年輕狀態(tài)。小鼠（或人）在年輕的時(shí)候，可以通過雄激素把肌肉含量維持在一個(gè)很高的水平（峰值），這時(shí)肌肉量的改變（繼發(fā)于雄激素的改變）很可能不是主導(dǎo)性的，這時(shí)才體現(xiàn)出腸道菌群對糖代謝的貢獻(xiàn)。因此，對于年輕人來說，雄性激素可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群組成進(jìn)而影響機(jī)體糖代謝，這個(gè)時(shí)期，雄激素不僅直接影響肌肉組織，還通過腸道菌群間接影響肌肉組織和其他代謝習(xí)慣，超出了前者的影響。從這個(gè)角度講，這時(shí)候雄激素的作用靶點(diǎn)、臨床意義可能與老年時(shí)期也就不太一樣了。因此，我們認(rèn)為，不同研究得出不同的結(jié)論可能限于試驗(yàn)材料、試驗(yàn)條件的差異，是一個(gè)分別完成“真實(shí)世界”拼圖的過程�？梢姡�從全生命周期來看待宿主與菌群的平衡關(guān)系（動態(tài)變化規(guī)律）顯得尤為重要。

 

至于Akkermansia Muciniphila益生菌，我們一系列工作都在關(guān)注這株菌，是非常有臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的候選減重降糖益生菌。我們課題組前期發(fā)現(xiàn)這株菌在中國青少年極端肥胖患者中明顯下降（Liu et al., Nat Med 2017）；當(dāng)我們給正常小鼠灌胃這個(gè)菌株后，發(fā)現(xiàn)這個(gè)菌株可以明顯提高小鼠的糖代謝和炎癥狀態(tài)，這個(gè)工作是JME雜志2018年全年被引排名第2的工作，目前已被引140余次。前面那項(xiàng)工作被引可能就更高了。

 

在分析男女（和雌雄）性別間腸道菌群差異的時(shí)候，我們驚奇發(fā)現(xiàn)，這株菌在女性（雌性）個(gè)體腸道中豐度明顯高于男性（雄性）。但是，很遺憾，我們并沒有證明是這株菌介導(dǎo)了雌性糖代謝的差異，也沒有證明雄激素可以抑制這株菌的腸道豐度。這些工作尚待后續(xù)研究證實(shí)。


 

俞曉峰博士：我們都知道，腸道菌群的組成受許多因素的影響，比如飲食結(jié)構(gòu)及習(xí)慣不同等，在探討雄性激素與腸道菌群作用機(jī)制的研究中，你們?yōu)槭裁磿�考慮體內(nèi)谷氨酰胺水平與糖尿病發(fā)生之間的關(guān)系，及其調(diào)控細(xì)胞對胰島素敏感性的可能機(jī)制？

 

 

王計(jì)秋教授：高脂飲食確實(shí)能大幅改變腸道菌群組成、腸道菌群的多樣性，但從我們雌性和雄性小鼠模型的數(shù)據(jù)來看，高脂飲食并沒有進(jìn)一步放大性別間的差異。我們通過菌群代謝通路分析，在年輕男女性受試者的腸道菌群中，鑒定出某些具有差異的菌群，我們發(fā)現(xiàn)了一些具有谷氨酸、谷氨酰胺代謝通路的相關(guān)菌株。谷氨酸鈉就是味精，已經(jīng)有報(bào)道表明，味精對于糖尿病的發(fā)生有促進(jìn)作用，而谷氨酰胺與心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)也有報(bào)道，似乎二者的比值更容易在不同人群中得到驗(yàn)證。不過實(shí)際上，從谷氨酸到谷氨酰胺的代謝，在腸道菌群中是一個(gè)非常普遍的過程，并不特別清晰。我們通過抗生素法清除小鼠及無菌鼠小鼠發(fā)現(xiàn)，在正常雌雄小鼠中存在的谷氨酸/谷氨酰胺比值差異，也消失了；并且，用睪丸切除或者是補(bǔ)充雄激素的方式可以改變這種差異。

 

關(guān)于谷氨酰胺是如何改變細(xì)胞對胰島素敏感性作用機(jī)制的探索，我們這個(gè)項(xiàng)目的主要成員，也是文章的一作者，高愛博助理研究員做了比較細(xì)致的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，初步證明代謝物谷氨酰胺能直接調(diào)節(jié)肌肉細(xì)胞、肝臟細(xì)胞和脂肪細(xì)胞對于胰島素刺激的反應(yīng)性。這就較好的解釋了，為什么腸道菌群改變能夠影響胰島素的敏感性。但在這里面沒有解決的一個(gè)問題是，哪些菌株可以改變血液谷氨酸/谷氨酰胺比值、谷氨酰胺到底是怎么影響胰島素敏感性的？雖然目前已經(jīng)有些文章報(bào)道了一些作用機(jī)制，但我們認(rèn)為其背后還有很多值得深入探討的機(jī)制。

 

我們設(shè)想，在理想中的未來，不僅僅是糖尿病，在治療阿爾茲海默癥，或者一些自身免疫病的時(shí)候，我們可以根據(jù)性別，個(gè)體化的調(diào)控患者體內(nèi)的腸道微生態(tài)，或者補(bǔ)充中間代謝產(chǎn)物，從而實(shí)現(xiàn)緩解或治療疾病的目的。雖然，目前已經(jīng)有一些類似的研究思路，但在代謝性疾病中的研究還是比較少的，希望未來會有更多人沿著這個(gè)方向探索，去進(jìn)一步認(rèn)識男女之間性別差異的根源和結(jié)局。


 

俞曉峰博士：你們通過性別差異與糖尿病發(fā)生影響作用的研究，深入探索與揭示了雄性激素與腸道菌群組成的性別差異的可能作用機(jī)制，該研究對未來或者領(lǐng)域內(nèi)有哪些啟示呢？另外，你們是否認(rèn)為基因相關(guān)的遺傳因素也有可能發(fā)揮了一定作用？

 

 

王計(jì)秋教授：是的，不同性別之間的差異是一個(gè)自然界普遍存在的現(xiàn)象，不同領(lǐng)域的研究人員從不同的角度都探討了這個(gè)問題。除了我們文章中提到的一些觀點(diǎn)，我們還想從腸道微生態(tài)和共生菌的角度來看進(jìn)化上人和自然的關(guān)系。我們在文章中特別指出需要強(qiáng)調(diào)這幾點(diǎn)，就是關(guān)于性別和性激素對腸道菌群、血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控在進(jìn)化上的意義。具體來說，如今我們把持續(xù)高血糖狀態(tài)稱之為糖尿病，是一種病理狀態(tài)。但是在我們能量比較匱乏，食物比較短缺的時(shí)期，比如在石器時(shí)代或者遠(yuǎn)古時(shí)代，維持一個(gè)比較高（或正常偏高）的血糖是一件好事情，還是不好的事情？我們認(rèn)為，糖尿病是到近代才被普遍認(rèn)識的疾病，遠(yuǎn)古時(shí)期可能極少出現(xiàn)這種疾病。推測來說，遠(yuǎn)古人類可能因?yàn)楦鞣N原因食肉較多，相對來說，缺乏穩(wěn)定食物供給，攝取碳水和蔬菜的量較少，熱量攝入并不充分；就像方圓幾百公里地區(qū)，只能有一只老虎一樣，如果存在兩只老虎，就會有一只被餓死。同樣的道理，在沒有農(nóng)業(yè)種植業(yè)的時(shí)代，土地能供養(yǎng)的人數(shù)是一定的，而通過這種方式篩選出來的人，可能具有能維持較高血糖的能力，具有進(jìn)化或演化優(yōu)勢。比如說，在狩獵的過程中，或者在被野獸追趕的過程中，一個(gè)能維持較高血糖的人類的生存概率，一定更高一些，這種較高的血糖能使人持續(xù)高強(qiáng)度運(yùn)動，而那些血糖水平低的人，在戰(zhàn)斗中堅(jiān)持的時(shí)間較短。同時(shí)，因?yàn)槿祟愐恢焙臀⑸�物都是共生的關(guān)系，腸道微生物組成也在不斷的篩選進(jìn)化過程中，讓那些攜帶能維持血糖濃度更高的腸道菌群組成的人類，慢慢進(jìn)化而保留下來了。當(dāng)然，我們也可以在實(shí)驗(yàn)室去嘗試重現(xiàn)這樣的進(jìn)化篩選過程，比如，通過大規(guī)模篩選，鑒定腸道菌群接近的雌性、雄性小鼠，在最初幾代自然繁育的過程中，菌群可能比較趨同。之后，再通過挑選雄性激素水平較高的雄性小鼠進(jìn)行作為實(shí)驗(yàn)組，低水平作為對照組，再觀察能不能富集到相關(guān)的腸道菌群，以證明假設(shè)。當(dāng)然，這個(gè)驗(yàn)證過程會比較漫長，也可能失敗。自然界其他雄性主導(dǎo)的生物是否也存在類似的現(xiàn)象？那么使用同樣的猜想理論能否解釋？是宿主在選擇微生物，還是微生物在選擇宿主？現(xiàn)在，我們往往只能看到歷史的橫斷面和結(jié)局，卻很少能夠窺探到問題的起點(diǎn)。人和自然如何適應(yīng)，這是一個(gè)很大的話題。

 

除了我們文章中的腸道菌群和激素性別差異，是不是也能從“兩條X”染色體（雌性）和“一條X+一條Y”（雄性）背景下，探討性別遺傳特征的影響因素。當(dāng)然可以，但這不是我們文章中關(guān)注的問題。性別是發(fā)育早期的一個(gè)現(xiàn)象，第6周開始內(nèi)外生殖器官開始形成。隨著青春期啟動，內(nèi)外生殖器官的發(fā)育成熟，尤其是內(nèi)生殖器，在發(fā)育成熟具備相應(yīng)功能之后，產(chǎn)生的影響可能就會非常大了。一旦性成熟之后，雄激素還有雌孕激素，以及很多激素就會引發(fā)一系列性別上的差異，比如前面說到的雄激素對肌肉含量維持。這些激素分泌的量不一樣，分泌的周期結(jié)構(gòu)不一樣，受到環(huán)境影響的因素也不一樣，決定他們的作用的效應(yīng)基因也可能不一樣，后續(xù)級聯(lián)效應(yīng)才成就了男女巨大的表型特征差異，我們可以理解為有太多太多的基因都會發(fā)揮其獨(dú)特的影響作用，最根溯源的話，性染色體是決定性的，但不一定是直接的影響。


 

俞曉峰博士：我完全能夠理解與同意你這方面解讀，性別的影響因素還會有很多，不僅包括性激素、腸道微生物，也有遺傳基因等其他方面。那我們再原回到你們的這篇文章，王教授認(rèn)為這篇文章對未來臨床應(yīng)用有什么指導(dǎo)意義與價(jià)值？

 

 

王計(jì)秋教授：關(guān)于臨床應(yīng)用意義與價(jià)值，我們在文章中已經(jīng)提到了一些，我們已經(jīng)知道了男女在胰島素敏感性及糖尿病發(fā)生易感性方面的差異，我們會進(jìn)一步思考，目前在臨床用藥治療的時(shí)候，我們應(yīng)不應(yīng)該考慮到性別差異的因素？不同性別中特有的腸道菌群組成不同，對胰島素敏感性貢獻(xiàn)也會不一樣，簡單比方，某些降糖藥在男性患者中需用1個(gè)單位才能達(dá)標(biāo)，而在女性患者中，使用0.5個(gè)單位即可達(dá)標(biāo)；那么，在用藥干預(yù)的時(shí)候，是不是需要對不同的性別使用不同的劑量？同樣的道理，比如某種腸道菌株會降解這個(gè)藥物，這種菌株在男性中豐度較高，在男性中使用這種藥物治療疾病的時(shí)候，我們是不是應(yīng)該考慮普遍加大用藥物劑量？或者根據(jù)男性腸道菌株豐度的高低調(diào)整劑量？

 

現(xiàn)在的藥物學(xué)往往是通過人體體內(nèi)相關(guān)藥物代謝的基因組代謝組和蛋白組等特征來判斷藥物代謝速率的，很少從腸道微生物的角度考慮。未來的臨床試驗(yàn)，我們希望看到同一種藥物在治療同樣體重的男性和女性的時(shí)候，考慮到腸道菌群組成的性別差異，可能會影響到臨床治療效果。我們在文章中提到的腸道菌群性別差異，能解釋在糖代謝中男女之間（兩大群體間）的差異，但是，我們發(fā)現(xiàn)，這種腸道菌群組成不僅還存在著群體上的不同，也有個(gè)體上的差異，比如有些男性患者可能攜帶的某種菌株很多，但有些男性患者攜帶的此類菌株缺很少，即對于一個(gè)性別患者人群，其特定腸道菌群也存在一定的差異。這種組成劑量上的個(gè)體差異，也是我們未來個(gè)體化藥物或者精準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)的一個(gè)重要方向。除此之外，未來是不是能篩選到一些通用型有益菌作為治療方案，或者將相關(guān)有益菌和藥物聯(lián)用進(jìn)行治療？目前這類的相關(guān)研究文章已經(jīng)有一些，我們學(xué)科其他團(tuán)隊(duì)也發(fā)表過類似的研究論文，并具有比較高的引用率。當(dāng)然，對我個(gè)人來說，特別感興趣的一點(diǎn)是，未來能否從進(jìn)化的角度對不同性別之間腸道菌群的差異再進(jìn)行更加深入的探索。

 

人物簡介

 

王計(jì)秋

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院研究員、博導(dǎo)，瑞金醫(yī)院國家代謝疾病臨床研究中心肥胖課題組組長

致力于肥胖病基礎(chǔ)與臨床干預(yù)研究，參與創(chuàng)建了國際首個(gè)大型青少年極端肥胖隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)多個(gè)全新肥胖致病基因，研究成果發(fā)表于Nat Cell Biol、Nat Med、Sci Adv、Nat Commun、Circulation、Cir Res、 Diabetes、EBioMedicine等著名期刊，榮獲國家優(yōu)青、教育部青年長江學(xué)者、上海市銀蛇獎一等獎等榮譽(yù)或項(xiàng)目支持，獲國內(nèi)外授權(quán)專利9項(xiàng)。

俞曉峰

賽業(yè)生物中國區(qū)副總裁兼首席科學(xué)家

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士，國際知名模式動物和細(xì)胞生物學(xué)專家，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院和紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員，美國基因打靶公司（iTL）和應(yīng)用干細(xì)胞公司（ASC）資深科學(xué)家

在基因修飾模式動物領(lǐng)域有超過20多年研發(fā)與管理等方面的豐富經(jīng)驗(yàn)，在干細(xì)胞相關(guān)領(lǐng)域及哺乳動物細(xì)胞系基因改造研究也取得了巨大成就，其研究成果多次發(fā)表在Nat Immunol、Hum Mol Genet、Mol Cell Biol等高水平雜志上。

 

參考文獻(xiàn)：Aibo Gao, Junlei Su, Ruixin Liu, Shaoqian Zhao,Wen li, Xiaoqiang Xu, Danjie Li, Juan Shi, Bin Gu, Juan Zhang, Qi Li, Xiaolin Wang, Yifei Zhang, Yu Xu,  Jieli Lu, Guang Ning, Jie Hong, Yufang Bi, Weiqiong Gu, Jiqiu Wang & Weiqing Wang. Sexual dimorphism in glucose metabolism is shaped by androgen-driven gut microbiome, Nature Communications, 2021