基因編輯免疫檢查點(diǎn)PD-1在癌癥研究中的應(yīng)用

CRISPR作為一項(xiàng)革命性的基因編輯技術(shù)，一直備受關(guān)注，在多個(gè)領(lǐng)域都得到了廣泛的應(yīng)用。近期，Nature雜志發(fā)表了一項(xiàng)最新研究成果，即借助了這一“魔剪”找到了能夠讓癌癥免疫療法更有效的新靶點(diǎn)。

研究動(dòng)態(tài)

研究人員首先改造了黑色素瘤皮膚癌細(xì)胞，使它們都攜帶Cas9蛋白；之后再通過(guò)病毒導(dǎo)入sgRNA的方式，對(duì)每一個(gè)癌細(xì)胞進(jìn)行修飾，共敲除了2,368個(gè)不同的基因。隨后將這些腫瘤細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)，利用PD-1抑制劑治療這些小鼠，統(tǒng)計(jì)死亡的腫瘤細(xì)胞是敲除了哪種基因的樣本，以此尋求進(jìn)一步強(qiáng)化PD-1療法的“搭檔基因”。

圖1. 實(shí)驗(yàn)示意圖（圖片來(lái)源《Nature》）

經(jīng)過(guò)分析，研究者不僅證實(shí)了已知的兩種免疫逃避基因（PD-L1和CD47）的作用，還發(fā)現(xiàn)了新的靶點(diǎn)：Ptpn2。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將這一基因敲除可以增加了癌細(xì)胞的抗原表達(dá)，大大提升了癌細(xì)胞對(duì) IFNγ 敏感性，使其遭受免疫攻擊時(shí)更容易被識(shí)別。

圖2. Ptpn2對(duì)IFNγ表達(dá)的影響（圖片來(lái)源《Nature》）

CRISPR使得癌癥免疫治療具備了在基因?qū)用孢M(jìn)行大規(guī)模篩選的技術(shù)基礎(chǔ)，從一次篩選幾千個(gè)基因到最終能夠篩選整個(gè)基因組，從篩選黑色素瘤到篩選結(jié)腸癌、肺癌和腎癌等，更多新的潛在藥物靶點(diǎn)即將出現(xiàn)。與此同時(shí)，針對(duì)這一技術(shù)本身的改進(jìn)也在不斷獲得突破，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)的研究人員證實(shí)，在Cas9成功地對(duì)靶基因進(jìn)行編輯之后，添加一種抗CRISPR蛋白將會(huì)阻止基因組中的其他位點(diǎn)遭受不必要的損傷，大大降低了脫靶效應(yīng)。在可以預(yù)見的將來(lái)，日趨完善的CRISPR技術(shù)必然會(huì)成為免疫治療的最大助力，徹底攻克癌癥或許指日可待！

參考文獻(xiàn)：

[1] Robert t. Manguso, et al. In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapy target.Nature. 2017 July 19.

[2] Jiyung Shin, Fuguo Jiang, Jun-Jie Liu et al. Disabling Cas9 by an anti-CRISPR DNA mimic. Science Advances, 12 Jul 2017, 3(7):e1701620, doi:10.1126/sciadv.1701620.

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