簡(jiǎn)述納米遞送藥物體系介導(dǎo)氧化還原反應(yīng)物質(zhì)的遞送

納米藥物遞送體系有多種類型和功能，本文將簡(jiǎn)介納米遞送藥物體系介導(dǎo)氧化還原反應(yīng)物質(zhì)的遞送，應(yīng)用于氧氣的靶向輸送。

1. 納米藥物遞送體系

近幾十年來(lái)，納米技術(shù)的快速發(fā)展使得多種生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的納米平臺(tái)被設(shè)計(jì)構(gòu)建用于疾病的診斷治療。用作藥物遞送系統(tǒng)的納米顆粒一般是亞微米級(jí)顆粒（3-200nm），納米系統(tǒng)種類繁多，可以使用各種有機(jī)及無(wú)機(jī)材料進(jìn)行構(gòu)建，包括但不限于聚合物（如聚合物納米粒子，膠束或樹枝狀聚合物），脂質(zhì)（脂質(zhì)體），蛋白質(zhì)（白蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白），病毒（病毒納米粒子），有機(jī)金屬化合物（納米管，MOF），甚至細(xì)胞衍生的納米粒（如紅細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、干細(xì)胞）。納米載體作為藥物遞送系統(tǒng)具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：首先是它的粒徑優(yōu)勢(shì)，納米級(jí)的粒徑使其具有較大的比表面積，因此，納米系統(tǒng)通常具有很高的載藥量；其次由于納米粒表面可以修飾配體達(dá)到靶向特定組織器官的作用，如修飾了葉酸分子的納米�？梢杂行О邢蚰[瘤組織、綴合去鐵鐵蛋白的納米粒具備腎臟蓄積能力等，從而控制系統(tǒng)在指定的時(shí)間地點(diǎn)釋放藥物，達(dá)到精準(zhǔn)治療的效果；除此之外，納米粒還具有疏水藥物增溶、延長(zhǎng)藥物體內(nèi)半衰期等獨(dú)特的作用，在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中有著不可復(fù)制的優(yōu)勢(shì)

表 1.不同種類的納米遞送系統(tǒng)及各自的優(yōu)勢(shì)

2. 基于全氟化合物的納米氧載體

一直以來(lái)，都有許多研究致力于開發(fā)不同種類的納米氧載體，如血紅蛋白類氧載體、全氟化合物類氧載體等，以期使用納米技術(shù)達(dá)到遞送氧氣、逆轉(zhuǎn)組織乏氧的效果。相比較之下，血紅蛋白類氧載體有兩點(diǎn)弊端：①游離的血紅蛋白中含有血紅素分子，會(huì)對(duì)機(jī)體造成不可逆轉(zhuǎn)的腎臟損傷、自氧化損傷；②血紅蛋白與氧分子是可逆化學(xué)結(jié)合，導(dǎo)致其不能向周圍組織釋放全部溶解的氧氣，而全氟化碳與氧氣則是單純的物理溶解，有研究表明，溶氧量相同時(shí)，血紅蛋白的釋氧量?jī)H為全氟化碳的26%。因此，基于全氟化合物的納米氧載體由于其優(yōu)越的載氧釋氧能力、較高的組織相容性和安全性成為其中最具臨床潛力的一類納米遞氧系統(tǒng)。

全氟化碳是一種氫原子全部或部分被氟原子取代的烴類物質(zhì)，它的化學(xué)惰性很強(qiáng)、組織相容性較好。全氟化碳的溶氧量大約在40-50vol%，在相同氧分壓下，它的載氧能力大約是水和血漿的20-25倍，這種高載氧能力使其在臨床研究中被開發(fā)用于血液替代品、腫瘤氧合以及器官保存灌注液。早在上世紀(jì)90年代，F(xiàn)luosol®作為初代血液替代品進(jìn)入臨床，但由于其乳化劑泊洛沙姆F-68并不能很好地包裹全氟萘烷和全氟三丙胺，導(dǎo)致載藥量偏低、臨床遞氧效果并不是很好，F(xiàn)luosol®最終退出了市場(chǎng)。隨后有研究全氟化合物乳劑的配方進(jìn)行了改良，使用人血清白蛋白作為PFC載體，利用白蛋白的疏水空腔對(duì)同樣具有高疏水性的全氟化碳進(jìn)行包裹，極大地提高了納米系統(tǒng)的遞氧效率。

直到現(xiàn)在仍然有許多研究致力于全氟化合物在血液替代品中的應(yīng)用。Zhang的課題組設(shè)計(jì)了一種用于體內(nèi)氧輸送的全氟化碳納米乳。采用紅細(xì)胞膜直接與全氟溴辛烷超聲乳化的方法制備納米乳，得到的RBC-PFCs具有比全血更優(yōu)越的載氧能力（圖1c），并且RBC-PFCs能作為一種血液替代品在大鼠缺血性休克模型中迅速將平均動(dòng)脈壓（MAP）恢復(fù)至初始水平（圖1d）

圖1.PFC紅細(xì)胞膜納米乳作為血液替代品逆轉(zhuǎn)大鼠缺血性休克

全氟化碳用于提高腫瘤氧分壓、逆轉(zhuǎn)腫瘤乏氧的研究也十分多見(jiàn)。Liu等人制備了一種中空PEG-Bi2Se3納米顆粒，在其中負(fù)載了預(yù)飽和氧氣的PFC液滴用于腫瘤氧合及放射增敏。在NIR光的照射下，氧氣從PFC中大量釋放，改變腫瘤內(nèi)部乏氧環(huán)境并協(xié)同放療增敏劑Bi2Se3增效放療。類似地，Liu的課題組還設(shè)計(jì)了一種紅細(xì)胞膜包裹的PFC@PLGA納米粒，PFC的高攜氧能力使其到達(dá)腫瘤后持續(xù)地為腫瘤供氧并同時(shí)增效放療。吳錦慧教授課題組也在此前報(bào)道了一種紅細(xì)胞膜包裹的珠蛋白全氟萘烷納米乳劑，具有高載氧性質(zhì)的全氟萘烷納米乳劑能夠在體內(nèi)外達(dá)到長(zhǎng)效供氧的效果并能夠逆轉(zhuǎn)乏氧導(dǎo)致的腫瘤放療抵抗。

圖2.PFC納米遞氧系統(tǒng)用于腫瘤放療增敏

除此之外，基于全氟化碳的納米氧載體也在器官移植中有著廣泛的研究。如前所述的腎臟離體動(dòng)態(tài)灌注保存方法，其中用于改善腎臟微循環(huán)的最常用的灌注液之一就是全氟化碳納米乳劑。早在上世紀(jì)60年代，就有研究使用Fluosol-43全氟三丁胺納米乳劑進(jìn)行犬腎體外灌注保存，成功將腎臟離體保存20小時(shí)。作為腎臟保存的灌注液，全氟化碳乳劑有著不可復(fù)制的優(yōu)勢(shì)，首先全氟化碳的高載氧能力為腎臟組織提供氧氣，從而保證正常有氧代謝維持細(xì)胞生理功能；其次全氟化碳具備溶解二氧化碳的能力，可以將組織細(xì)胞有氧呼吸產(chǎn)生的二氧化碳和代謝產(chǎn)生的廢物帶走。除此之外，在靜態(tài)器官保存方法中，還有一種“兩層法（”TLM）也是利用全氟化碳的高載氧能力向組織供氧（圖3）。兩層法是由神戶大學(xué)研究人員發(fā)明，起初用于移植胰腺的保存，在此方法中，將PFC溶液與UW器官保存液（或Collins液）置于同一裝置中，由于PFC的強(qiáng)疏水性會(huì)與器官保存液分成兩層，這允許胰腺漂浮在兩層溶液的界面之間，使得離體器官既能保存在器官保存液中，又能接受PFC供給的氧氣，極大地提升了離體靜態(tài)保存的效果。

圖3. 基于 PFC 的“兩層法”器官保存裝置

3 基于二氧化錳的過(guò)氧化氫響應(yīng)性納米產(chǎn)氧體系

如前所述，在器官移植的缺血過(guò)程中腎臟組織高表達(dá)過(guò)氧化氫，同時(shí)，由于細(xì)胞的代謝方式的改變使得乳酸堆積，缺血損傷的腎臟pH值較低。不僅僅是器官移植，許多病理?xiàng)l件下都會(huì)引起過(guò)氧化氫的過(guò)表達(dá)。研究表明腫瘤微環(huán)境的過(guò)氧化氫濃度也異常增高，而且腫瘤細(xì)胞為了滿足自身快速增殖的能量需求會(huì)上調(diào)無(wú)氧呼吸、增加糖酵解，這就導(dǎo)致乳酸的升高同樣也會(huì)導(dǎo)致實(shí)體瘤部位較低的pH值。因此，基于二氧化錳的納米氧氣發(fā)生器引起了人們的研究興趣，二氧化錳可與過(guò)氧化氫反應(yīng)產(chǎn)生氧氣，既能將組織不需要的過(guò)量H2O2清除，又能反應(yīng)產(chǎn)氧，改善組織乏氧情況。反應(yīng)過(guò)程如下：

MnO2+2H+=Mn2++H2O+1/2O2↑

MnO2+H2O2+2H+=Mn2++2H2O+O2↑

近年來(lái)，以此反應(yīng)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)了許多基于二氧化錳的過(guò)氧化氫智能響應(yīng)納米系統(tǒng)。Liu的課題組設(shè)計(jì)了一種pH響應(yīng)的智能白蛋白-MnO2納米系統(tǒng)。在這項(xiàng)工作中，人血清白蛋白被預(yù)先修飾上光敏劑二氫卟吩e6(Ce6)或順鉑前藥(cis‐Pt(IV)SA)，用于腫瘤化療與光動(dòng)力治療的組合療法。接下來(lái)，在堿性條件下，HSA能夠進(jìn)行生物礦化螯合Mn2+形成蛋白包覆的MnO2納米團(tuán)簇（HMCP）。響應(yīng)于腫瘤微環(huán)境的酸性和豐富的H2O2，在一方面，HMCP能夠在實(shí)體瘤內(nèi)消耗過(guò)氧化氫原位產(chǎn)生氧氣增強(qiáng)乏氧限制的PDT療效；另一方面，HMCP能夠降解為小尺寸的HSA-Ce6和HSA-Pt（IV）復(fù)合物，增強(qiáng)腫瘤滲透性從而顯示出改善的光動(dòng)力和化療療效（圖4a）。在第二項(xiàng)工作中，Liu和他的同事利用陽(yáng)離子聚合物PAH穩(wěn)定MnO2納米粒，并與光敏劑Ce6共軛，然后包覆聚丙烯酸PAA，交聯(lián)聚乙二醇來(lái)增加整個(gè)納米體系的穩(wěn)定性和水溶性。結(jié)果顯示，MnO2納米粒能夠逆轉(zhuǎn)乏氧、增效光動(dòng)力治療

圖4.過(guò)氧化氫響應(yīng)性二氧化錳供氧納米粒的構(gòu)建

以上研究表明，在過(guò)氧化氫存在的環(huán)境下，MnO2納米體系能夠有效與其反應(yīng)產(chǎn)生氧氣，消耗過(guò)氧化氫、改善組織乏氧。然而遺憾的是，過(guò)氧化氫響應(yīng)性MnO2納米系統(tǒng)在腫瘤治療中的研究比較多，而在與腫瘤具有相似病理環(huán)境（乏氧、過(guò)氧化氫增多、pH降低）的腎臟移植缺血損傷中還未見(jiàn)較多應(yīng)用。因此，也可以預(yù)見(jiàn)納米載藥遞送系統(tǒng)運(yùn)輸氧氣的設(shè)計(jì)可為智能H2O2響應(yīng)性納米遞氧系統(tǒng)在腎臟移植中氧自供從而免受缺血損傷打開了新思路。