機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的自噬反應(yīng)—一種致癌特征

人體的大部分細(xì)胞在其整個(gè)生命周期中都會(huì)經(jīng)歷機(jī)械信號(hào)。目前的研究表明，不僅可溶性配體和生長(zhǎng)因子等化學(xué)信號(hào)，而且體內(nèi)的機(jī)械信號(hào)也會(huì)激活多種細(xì)胞信號(hào)通路，從而驅(qū)動(dòng)無數(shù)細(xì)胞過程，這些過程對(duì)于它們的正常功能來說可能是必不可少的。對(duì)于癌細(xì)胞也是如此。因此，對(duì)癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過程中發(fā)生的變化進(jìn)行機(jī)械性理解，對(duì)于設(shè)計(jì)針對(duì)轉(zhuǎn)移的治療方法可能很重要。已經(jīng)觀察到腫瘤微環(huán)境的幾個(gè)機(jī)械線索會(huì)影響癌癥進(jìn)展。這些因素包括組織地形、基質(zhì)剛度、機(jī)械拉伸、剪切應(yīng)力和壓縮應(yīng)力等無數(shù)影響因素。

在印度理工學(xué)院生物工程與生物技術(shù)系、機(jī)械工程系的一項(xiàng)研究綜述中，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的自噬在癌癥進(jìn)展中的意義以及相關(guān)機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)的鑒定。此外，該綜述也詳細(xì)討論了癌細(xì)胞以壓縮應(yīng)力和剪切應(yīng)力形式經(jīng)歷的機(jī)械線索的起源和范圍，因?yàn)槠�今為止這些因素已經(jīng)通過體外實(shí)驗(yàn)裝置進(jìn)行了模擬，以了解它們?cè)诎┘?xì)胞內(nèi)自噬誘導(dǎo)中的作用。

實(shí)體瘤生長(zhǎng)引起的壓縮應(yīng)力

在癌癥進(jìn)展的整個(gè)階段，實(shí)體瘤在宿主正常組織內(nèi)的狹窄空間中生長(zhǎng)時(shí)變得僵硬。硬化是由腫瘤內(nèi)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的增多引起的。癌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞等成分不斷增加腫瘤的大小。由于腫瘤組織的剛度大于周圍組織的剛度，因此腫瘤對(duì)周圍正常組織施加的力有助于移位周圍組織并使其變大。因此，腫瘤生長(zhǎng)涉及在腫瘤內(nèi)以及腫瘤與宿主組織之間產(chǎn)生壓縮應(yīng)力和拉伸力（圖1）。這些機(jī)械力和扭曲的腫瘤血管系統(tǒng)會(huì)引起固體和液體應(yīng)力，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展并降低治療效果。

 

血液和間質(zhì)流動(dòng)引起的剪切應(yīng)力

在體內(nèi)，癌細(xì)胞可能會(huì)受到腫瘤生態(tài)位內(nèi)的間質(zhì)流動(dòng)產(chǎn)生的剪切應(yīng)力和轉(zhuǎn)移期間在循環(huán)時(shí)產(chǎn)生的血流動(dòng)力學(xué)剪切應(yīng)力。生物力學(xué)特性對(duì)于癌細(xì)胞侵襲和隨后轉(zhuǎn)移形成的效率很重要。根據(jù)它們的大小，身體不同血管中的流體剪切力可能會(huì)影響循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）的存活或可能以幫助它們退出循環(huán)的方式調(diào)節(jié)其特性和功能。

壓力對(duì)癌細(xì)胞影響的體外研究

腫瘤微環(huán)境中的固體應(yīng)力可能通過直接壓縮癌癥和基質(zhì)細(xì)胞以及通過壓縮血液和淋巴管間接影響癌癥進(jìn)展。直接壓縮癌細(xì)胞會(huì)改變基因表達(dá)，從而增加它們的侵襲和轉(zhuǎn)移潛力。另外，壓縮應(yīng)力可以促進(jìn)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）從成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而協(xié)調(diào)癌細(xì)胞向正常組織的侵襲。在組織水平，血液和淋巴管受到壓力可能導(dǎo)致組織間滲透壓升高，減少灌注并產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的低氧和酸性腫瘤微環(huán)境。

目前，已經(jīng)實(shí)施了幾個(gè)體外模型來模擬腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)械環(huán)境，目的是闡明壓縮應(yīng)力對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響。其中大多數(shù)是癌癥球體模型或?qū)ζ溥M(jìn)行優(yōu)化。其他用于研究壓縮對(duì)癌細(xì)胞影響的方法是基于活塞的系統(tǒng)，可將壓縮力直接施加到單層或包裹的癌細(xì)胞。

剪切應(yīng)力對(duì)癌細(xì)胞影響的體外研究
模擬循環(huán)中轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞的剪切主導(dǎo)微環(huán)境的方法包括平行平板流動(dòng)室和微流體平臺(tái)，從而將流體剪切應(yīng)力施加到粘附細(xì)胞和蠕動(dòng)泵和注射器，由此流體剪切應(yīng)力被施加到流動(dòng)的細(xì)胞。事實(shí)上，微流控平臺(tái)已成為研究剪切應(yīng)力影響以及微環(huán)境對(duì)癌癥進(jìn)展的影響的多功能工具。微流體平臺(tái)還能夠研究細(xì)胞牽引力（細(xì)胞施加在粘附表面上的力），眾所周知，這種力在疾病條件和剪切應(yīng)力下會(huì)發(fā)生改變。

自噬
巨細(xì)胞自噬（以下簡(jiǎn)稱自噬）是一種進(jìn)化上保守的分解代謝過程，其中細(xì)胞質(zhì)材料被隔離在雙膜自噬小體中，隨后被輸送到溶酶體，在那里它們被分解。因此，自噬有助于通過清除有毒細(xì)胞物質(zhì)和錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)來增加細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而影響無數(shù)生理和病理過程，如胚胎發(fā)育、骨骼重塑、神經(jīng)退行性變、病原體感染，以及細(xì)胞應(yīng)激期間的體內(nèi)平衡。

有研究表明，自噬在哺乳動(dòng)物和盤基網(wǎng)柄菌細(xì)胞中被誘導(dǎo)作為對(duì)壓縮應(yīng)力的即時(shí)反應(yīng)，在 0.2 kPa 時(shí)自噬的最大反應(yīng)有一半。圖4 顯示了描述細(xì)胞自噬的各種致病因子的示意圖。自噬也可能在不太可能導(dǎo)致細(xì)胞器損傷的低壓下被誘導(dǎo)，這意味著機(jī)械信號(hào)也可以直接調(diào)節(jié)。

在癌癥中，自噬起著雙重作用。它既可以通過阻止受損蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的積累來充當(dāng)腫瘤抑制因子，也可以作為促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞存活機(jī)制。眾所周知，腫瘤細(xì)胞會(huì)上調(diào)自噬以響應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激或與快速細(xì)胞增殖相關(guān)的代謝需求增加。

對(duì)機(jī)械誘導(dǎo)的自噬在癌癥中的影響的研究雖然還處于起步階段，但正日益受到重視。新興研究暗示，腫瘤環(huán)境中的壓縮力和剪切力可能通過促進(jìn)自噬至少部分促進(jìn)癌癥進(jìn)展。

現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，自噬通過影響細(xì)胞遷移機(jī)制（如粘著斑）成分的轉(zhuǎn)換來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和侵襲。揭示在外部機(jī)械壓力下觸發(fā)自噬的癌細(xì)胞的機(jī)械感覺元件的研究將會(huì)很有趣。例如，細(xì)胞內(nèi) Ca²⁺ 是一種眾所周知的自噬調(diào)節(jié)因子，其作用機(jī)制是通過雷帕霉素復(fù)合物1 、鈣調(diào)蛋白依賴性激酶和蛋白激酶C 發(fā)揮作用。癌細(xì)胞中游離的鈣信號(hào)有助于它們的遷移和增殖。因此，研究拉伸激活鈣通道是否參與機(jī)械應(yīng)激下的自噬信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有直觀意義。

越來越多的證據(jù)表明，自噬是所有細(xì)胞類型的一種有力的機(jī)械適應(yīng)性反應(yīng)，不僅與體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、生存有關(guān)，還與遷移有關(guān)。最近的研究已經(jīng)開始揭示機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的自噬在癌癥背景下的影響。通過體外模型的實(shí)施，血流動(dòng)力學(xué)剪切應(yīng)力已被證明可以觸發(fā)癌細(xì)胞細(xì)胞骨架上關(guān)鍵信號(hào)分子的磷酸化如整聯(lián)蛋白、粘著斑激酶（FAKs）以及脂筏相關(guān)細(xì)胞質(zhì)蛋白如 p38 MAP 激酶，它們激活自噬級(jí)聯(lián)。流動(dòng)誘導(dǎo)的 FAKs 激活導(dǎo)致細(xì)胞骨架重排，導(dǎo)致自噬體成分的形成。自噬進(jìn)一步賦予對(duì)剪切誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的即時(shí)抗性，并且還促進(jìn)粘著斑蛋白的更新，從而幫助癌細(xì)胞的存活和遷移。

該綜述闡明機(jī)械觸發(fā)的自噬反應(yīng)的作用可能有助于更好地了解轉(zhuǎn)移性癌癥的機(jī)械生物學(xué)方面，并揭示相關(guān)的機(jī)械化學(xué)信號(hào)存在的潛在治療靶點(diǎn)。


參考文獻(xiàn)：Das J, Chakraborty S, Maiti TK. Mechanical stress-induced autophagic response: A cancer-enabling characteristic? Semin Cancer Biol. 2020 Nov;66:101-109. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.05.017. Epub 2019 May 28. PMID: 31150765.

文章來源：http://www.naturethink.com/?news/212.html

小編旨在分享、學(xué)習(xí)、交流生物科學(xué)等領(lǐng)域的研究進(jìn)展。如有侵權(quán)或引文不當(dāng)請(qǐng)聯(lián)系小編修正。關(guān)注公眾號(hào)“Naturethink”了解更多體外仿生培養(yǎng)知識(shí)！