自身免疫性疾病和腫瘤治療的“利刃”—IL-21的簡(jiǎn)介與研究進(jìn)展

細(xì)胞因子作為免疫分子的重要成員，是調(diào)節(jié)各種免疫反應(yīng)的重要因素，在疾病的發(fā)生、進(jìn)展和治療過程中有著極高的“參與度”，因此，確定細(xì)胞因子調(diào)節(jié)疾病狀態(tài)的機(jī)制有助于設(shè)計(jì)新的治療方法。

作為專注細(xì)胞和基因治療（CGT）上游GMP級(jí)原料試劑研發(fā)和生產(chǎn)的北京同立海源生物科技有限公司，在為社會(huì)輸送領(lǐng)先的、高質(zhì)量試劑和藥品原料的同時(shí)，也致力于相關(guān)產(chǎn)品的科普工作。我們公眾號(hào)已經(jīng)向大家介紹了IL-15和IL-7兩種重要的細(xì)胞因子，而今天我們要介紹的是白細(xì)胞介素家族的另一當(dāng)紅明星~

下面有請(qǐng)我們的“當(dāng)紅炸子雞”IL-21閃亮出場(chǎng)~

01 掀開IL-21的“紅蓋頭”

現(xiàn)有的臨床研究表明，許多細(xì)胞因子的表達(dá)與自身免疫性疾病密切相關(guān)，除了白介素（IL）-17、IL-23、腫瘤壞死因子（TNF）-α等以外，IL-21也在許多自身免疫性疾病和腫瘤的免疫治療之中有一定的“用武之地”，一些治療性藥物也在“緊鑼密鼓”地研發(fā)之中，那么IL-21究竟披著怎樣的神秘面紗呢?

IL-21即白細(xì)胞介素-21（interleukin-21，IL-21），是一種四螺旋束的細(xì)胞因子，分子結(jié)構(gòu)與IL-15相似，主要由活化的CD4+ T細(xì)胞、NK細(xì)胞、Tfh細(xì)胞、Th17細(xì)胞分泌，能提高免疫細(xì)胞的抗原特異性反應(yīng)。IL-21，對(duì)淋巴細(xì)胞和骨髓細(xì)胞具有多種生物學(xué)效應(yīng)：參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖；協(xié)同IL-15促進(jìn)骨髓前體細(xì)胞增殖和NK細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞毒活性；促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗腫瘤活性；IL-21主要結(jié)合一個(gè)特定的I型細(xì)胞因子受體——IL-21R，IL-21/IL-21R結(jié)合后將激活酪氨酸激酶JAK1和JAK3，隨后轉(zhuǎn)錄因子STAT1和STAT3活化，IL-21具體介導(dǎo)的信號(hào)通路參見下圖[1]。

IL-21信號(hào)通路
圖源：Rosanne and Warren et al.

那么IL-21具體是如何介導(dǎo)其他免疫細(xì)胞的功能發(fā)揮呢？

IL-21對(duì)T細(xì)胞的作用是多效應(yīng)的，包括增強(qiáng)細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性作用。IL-21增加CD4+ T細(xì)胞的增殖，與IL-6共刺激它們分化成Th17細(xì)胞。Th17細(xì)胞負(fù)責(zé)在多種疾病狀態(tài)下產(chǎn)生致病性炎癥反應(yīng)。IL-21也可通過STAT3依賴性誘導(dǎo)IL-10表達(dá)而具有免疫抑制功能。

IL-21能誘導(dǎo)NK細(xì)胞的成熟，并增強(qiáng)其細(xì)胞毒性。IL-21R表達(dá)于激活的NK細(xì)胞，誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IFN-γ、穿孔素等。NK、T細(xì)胞是參與自身免疫、過敏、感染和腫瘤排斥的T細(xì)胞，IL-21與IL-2或IL-15組合能誘導(dǎo)NK、T細(xì)胞的增殖，對(duì)NK、T細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。

DC是體內(nèi)最重要的抗原遞呈細(xì)胞，負(fù)責(zé)對(duì)抗原的攝取、加工、處理和分類，并將抗原信息遞呈給T細(xì)胞，啟動(dòng)抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答。IL-21降低MHCⅡ類分子在DC細(xì)胞的表達(dá)，這一功能與IL-10的功能相似，不同之處是IL-21主要降低CCR1和CCR5的表達(dá)，IL-10主要降低CCR7的表達(dá)。

IL-21可顯著影響B(tài)細(xì)胞的增殖、存活、分化和免疫球蛋白反應(yīng)。IL-21可以在共刺激性T細(xì)胞信號(hào)的情況下刺激B細(xì)胞增殖和分化，在沒有T細(xì)胞信號(hào)或存在Toll樣受體（TLR）信號(hào)的情況下，IL-21潛在地誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡。IL-21還刺激抗體產(chǎn)生，從而增強(qiáng)宿主對(duì)各種惡性腫瘤和傳染病的防御。IL-21在B細(xì)胞分化和免疫球蛋白生成中起著重要作用，因此在過敏反應(yīng)中具有重要作用。

IL-21介導(dǎo)免疫細(xì)胞圖譜
圖源：Rosanne and Warren et al.
Interleukin‑21: a double-edged sword with therapeutic potential. Drug discovery

02 IL-21的研究進(jìn)展

IL-21介導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染作出的免疫反應(yīng)

2020年9月18日，美國(guó)賓州州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院和猶他大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員在《Science Immunology》期刊上報(bào)道了白細(xì)胞介素-21在免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)感染的反應(yīng)中的具體發(fā)現(xiàn)[2]：免疫系統(tǒng)中的CD4+ T細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生IL-21，而IL-21對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)性病毒感染期間CD8+組織駐留記憶細(xì)胞（tissue-resident-memory cell, TRM細(xì)胞）的發(fā)育至關(guān)重要。
 

參考資料：

[1] Spolski R ,  Leonard W J . Interleukin-21: a double-edged sword with therapeutic potential[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13(5):379-395；

[2] Ren H M ,  Kolawole E M ,  Ren M , et al. IL-21 from high-affinity CD4 T cells drives differentiation of brain-resident CD8 T cells during persistent viral infection[J]. Science Immunology, 2020, 5(51);

[3] Chen, T., Ding, X., Liao, Q., Gao, N., Chen, Y., Zhao, C.*, Zhang, X.*, and Xu, J.* (2021) IL-21 arming potentiates the anti-tumor activity of an oncolytic vaccinia virus in monotherapy and combination therapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 9；

[4] Loucif H ,  Dagenais-Lussier X ,  Avizonis D , et al. Autophagy-dependent glutaminolysis drives superior IL21 production in HIV-1-specific CD4 T cells[J].