高通量篩選技術(shù)加速聯(lián)合用藥研究

目前，藥物開發(fā)主要通過針對(duì)與疾病相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行高選擇性藥物進(jìn)行篩選。然而，高選擇性藥物并不一定體內(nèi)仍然表現(xiàn)出選擇性和高效性。
這可能是因?yàn)樵谟行�劑量下的不良反�?yīng)或生物系統(tǒng)的補(bǔ)償機(jī)制導(dǎo)致的。高通量篩選技術(shù)因其微量、快速、靈敏、高效等特點(diǎn)，已經(jīng)逐漸成為加快藥物聯(lián)合治療研究的有力工具。
 
與單一給藥相比，聯(lián)合用藥具有增強(qiáng)藥物療效、減少劑量依賴性毒性和防止出現(xiàn)耐藥性等潛在優(yōu)勢(shì)，尤其是在癌癥及抗感染治療方面。然而，由于可能的藥物組合的數(shù)量特別巨大，發(fā)現(xiàn)具有協(xié)同作用藥物組合的篩選仍然是一個(gè)費(fèi)力且偶然的過程。近年來，高通量篩選技術(shù)高通量篩選技術(shù)作為藥物開發(fā)的重要工具，在加速藥物組合研究中同樣發(fā)揮重要作用，使藥物組合測(cè)試更加系統(tǒng)化。
 
 

■ 高通量篩選中的組合篩選

目前已經(jīng)有不少利用高通量篩選技術(shù)進(jìn)行聯(lián)合給藥相關(guān)研究報(bào)道，如美國國家癌癥研究所 (NCI) 對(duì) 104 種 FDA 批準(zhǔn)的抗癌藥物的 5000 種組合，在 60 種特定
人類腫瘤細(xì)胞系中進(jìn)行篩選
，得到了多種具有潛在治療價(jià)值的藥物組合方式，并將篩結(jié)果匯總為數(shù)據(jù)庫: NCI-ALMANAC (大型抗腫瘤藥物組合矩陣)。
Patricia Jaaks 等科學(xué)家在 125 種不同腫瘤細(xì)胞系中對(duì) 46 種化療及靶向藥物的 2025 種兩兩組合藥物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)協(xié)同作用通常會(huì)發(fā)生在藥效較弱或藥效中等的單藥組合中，其中靶向藥物組合比化療藥物組合更有可能產(chǎn)生協(xié)同作用。最終研究結(jié)果還表明：伊利替康和 CHEK1i 在KRAS-TP53 雙突變結(jié)腸癌細(xì)胞中發(fā)揮了協(xié)同作用，且抑制了腫瘤異植物的生長(zhǎng)。
 

 

圖 1. 組合藥物高通量篩選體外模式

 

然而，由于可能的藥物組合數(shù)量呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，再加上疾病和細(xì)胞環(huán)境的影響，即使使用自動(dòng)化藥物篩選設(shè)備，也無法通過盲目的實(shí)驗(yàn)篩選來覆蓋所有的組合可能。因此，基于藥物組合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，通過藥物作用機(jī)制分析，借助 AI 技術(shù)，實(shí)現(xiàn)計(jì)算機(jī)方法預(yù)測(cè)藥物協(xié)同作用，對(duì)于指導(dǎo)發(fā)現(xiàn)合理的藥物組合，加速臨床轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。
 

■ AI 技術(shù)助力藥物組合研究

多種藥物組合測(cè)試數(shù)據(jù)已經(jīng)公布，一些大型免費(fèi)數(shù)據(jù)庫也已經(jīng)建立，如芬蘭分子醫(yī)學(xué)研究所、赫爾辛基大學(xué)發(fā)布的可免費(fèi)訪問的癌癥聯(lián)合用藥數(shù)據(jù)門戶 DrugComb 目前已經(jīng)收錄 739964 種藥物組合數(shù)據(jù)，涵蓋 2300 多種不同的細(xì)胞系，并具有最先進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)藥物組合的敏感性和協(xié)同作用。此外，其他的開放訪問的藥物組合分析網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)如 Combenefi、SynergyFinder、DeepSynergy 也是不錯(cuò)的藥物組合數(shù)據(jù)庫。
 

圖 2. DrugComb 示意圖

 

高通量篩選技術(shù)可以加速藥物組合研究，并使藥物組合測(cè)試更加系統(tǒng)化。

 

在藥物組合研究中，活性化合物尤其 FDA 批準(zhǔn)上市藥物及處于臨床研究化合物經(jīng)常被用于藥物組合研究: 此類化合物具有較為明確的作用機(jī)制，且已經(jīng)處于臨床研究或批準(zhǔn)用于藥物，可以加速臨床轉(zhuǎn)化。單純的藥物組合測(cè)試不是最終的研究目的，組合測(cè)試數(shù)據(jù)結(jié)合一定的作用機(jī)制分析，找出具有協(xié)同或互補(bǔ)作用的機(jī)制及相關(guān)生物標(biāo)記物，將更有助于疾病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，促進(jìn)新的治療方法的開發(fā)。

 

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參考文獻(xiàn)

1. Nat Biotechnol. 2009 Jul;27(7):659-66.

2. Cancer Res. 2017 Jul 1; 77(13):3564-3576.

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4. Nucleic Acids Res. 2019 Jul 2;47(W1):W43-W51.

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