多模態(tài)正電子發(fā)射斷層掃描（PET）推動(dòng)臨床前成像技術(shù)發(fā)展

作者：Sonica Van Wyk，Bruker BioSpin核分子成像市場(chǎng)產(chǎn)品經(jīng)理
 
臨床前成像（PCI）對(duì)于從器官、組織、細(xì)胞和分子水平層面研究疾病狀態(tài)背后的生物學(xué)過(guò)程至關(guān)重要。揭示身體對(duì)生理或環(huán)境變化的反應(yīng)推動(dòng)了尋找治療藥物對(duì)抗疾病的研究工作。新療法的療效和安全性也可以通過(guò)臨床前成像進(jìn)行評(píng)估，以便研究人員了解藥物在組織中的分布模式。作為廣泛應(yīng)用于放射學(xué)、核醫(yī)學(xué)、地球物理學(xué)和材料科學(xué)等領(lǐng)域的一種成像技術(shù)，斷層掃描技術(shù)能根據(jù)物體的截面或投影提供有關(guān)物體的三維信息。常見的例子包括X射線、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET），以及單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）。
 
CT掃描可提供受測(cè)對(duì)象的解剖學(xué)信息，而PET則通過(guò)提供功能成像，顯示生物分子活動(dòng)在體內(nèi)的空間分布。PET作為臨床診斷以及臨床前用途目的的技術(shù)，發(fā)展于20世紀(jì)50年代，其應(yīng)用范圍伴隨放射性藥物（一組能發(fā)出輻射的藥物，通常包括放射性示蹤劑）的開發(fā)而擴(kuò)大。臨床前研究用PET方便用戶在同一個(gè)動(dòng)物受測(cè)對(duì)象身上進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)，以此提供強(qiáng)有力的有統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值的數(shù)據(jù)，從而減少研究所需的動(dòng)物數(shù)量。因此，使用非侵入性活體成像技術(shù)提高每只動(dòng)物的利用價(jià)值就變得越來(lái)越重要。
 
多模態(tài)成像

多模態(tài)斷層掃描，如PET/CT，是將PET所獲得的功能成像與CT掃描獲得的解剖成像相關(guān)聯(lián)。此外，PET還可以與其他技術(shù)相結(jié)合，如磁共振成像（MRI），使功能成像與軟組織形態(tài)成像相結(jié)合。由于具有卓越的軟組織對(duì)比度、成像時(shí)沒有CT的電離輻射風(fēng)險(xiǎn)，并且能提供多參數(shù)數(shù)據(jù)，臨床前成像應(yīng)用越來(lái)越關(guān)注于PET/MR。多模態(tài)成像技術(shù)，如PET/CT、SPECT/CT、PET/MR和PET/SPECT/CT，在包括腫瘤學(xué)和心臟病學(xué)等各種研究應(yīng)用中都表現(xiàn)出了極高的價(jià)值。
 
監(jiān)測(cè)腫瘤發(fā)展

許多癌癥與高于正常細(xì)胞的新陳代謝轉(zhuǎn)換有關(guān)。葡萄糖攝取情況可通過(guò)PET以及注射放射性標(biāo)記的葡萄糖類似物示蹤劑——如氟-18（¹⁸F）-氟脫氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）進(jìn)行量化。這種方法還可用于檢測(cè)腫瘤負(fù)荷和分子生物標(biāo)記物，從而助力癌癥檢測(cè)和治療反應(yīng)評(píng)估。PET/CT以及最近的PET/MR，均被用于確定¹⁸F-FDG的聚集區(qū)域，以獲得半定量標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV），輔助診斷腫瘤的惡性程度。
 
癌癥聯(lián)合治療方法向來(lái)被寄予厚望，在于其能夠處理多個(gè)分子靶點(diǎn)，并減少耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)相關(guān)的研究使用了臨床前PET/CT成像來(lái)監(jiān)測(cè)不同治療組合的¹⁸F-FDG腫瘤攝取情況，包括單獨(dú)放療（Rad）、Rad+替莫唑胺（Tmz）、Rad+米非司酮（Mife）以及Rad+Mife+Tmz。Rad+Tmz是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的典型治療方案，但研究發(fā)現(xiàn)，與其他治療組合相比，使用Mife作為誘導(dǎo)劑更能抑制腫瘤生長(zhǎng)1（圖1）。雖然尚不能完全確定Mife的這種化療輻射敏感效應(yīng)的機(jī)制，但這類研究有助于研究人員朝著改善現(xiàn)有癌癥療法邁出重要的一步。
 
各臨床前實(shí)驗(yàn)室越來(lái)越意識(shí)到PET/MR對(duì)腫瘤研究的好處。得益于MRI對(duì)軟組織成像的獨(dú)特能力，用戶可以看到真正的腫瘤邊緣，并評(píng)估單個(gè)腫瘤內(nèi)的示蹤劑分布，以生成所需的感興趣體積（VOI），進(jìn)而更準(zhǔn)確地計(jì)算SUV。腫瘤邊緣檢測(cè)是對(duì)臨床前癌癥PET研究的一個(gè)獨(dú)特而重要的增強(qiáng)。
 
心臟病學(xué)

臨床前研究人員使用多模態(tài)PET成像來(lái)更深入地了解心血管代謝、炎癥和灌注。高空間和時(shí)間分辨率心臟成像對(duì)于分辨小動(dòng)物心臟疾病特征（包括斑塊和缺血性病變）至關(guān)重要。心臟臨床前成像的主要評(píng)估參數(shù)是心肌代謝活力和灌注，但炎癥、神經(jīng)支配、凋亡和新生血管等其它參數(shù)也可通過(guò)PET來(lái)實(shí)現(xiàn)²。
 
MRI、PET和microCT成像在心臟病的研究、診斷和治療中已較為成熟。心肌PET被用于區(qū)分心臟疾病階段與正常生理階段，對(duì)評(píng)估治療策略以及確定冠狀動(dòng)脈疾�。–AD）的成像生物標(biāo)記物非常重要。分辨率是心臟成像的一個(gè)重要因素，因?yàn)檠�液濃度通常是從左心室獲取的。分辨率越高，部分容積效應(yīng)就越低，因此，心肌污染到成像所得的血液濃度的機(jī)會(huì)就越低。無(wú)論動(dòng)物在視野（FOV）中的位置如何，均能保持高分辨率的PET掃描儀，如布魯克的PET系統(tǒng)，為多動(dòng)物成像提供了可能，使研究人員能夠在最短的時(shí)間內(nèi)獲得低或超低的示蹤劑活性、高診斷精度的結(jié)果。
 
先進(jìn)的臨床前PET掃描儀的分辨率達(dá)到了亞毫米水平，可精確檢測(cè)出微小病變，并更好地描述右心肌生理學(xué)特征。這些掃描儀還能在以前只能在大鼠身上進(jìn)行的模型中對(duì)小鼠等小型動(dòng)物進(jìn)行成像，從而增加了對(duì)轉(zhuǎn)基因嚙齒動(dòng)物品系的寶貴使用。最先進(jìn)的PET/CT掃描儀所包含的CT功能為PET成像提供了補(bǔ)充信息，如小鼠模型中鈣化面積及血管和心臟結(jié)構(gòu)的精細(xì)形狀。盡管PET/CT被視為心臟成像的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”，但PET/MR在這一臨床前研究領(lǐng)域的地位越來(lái)越高。MRI信息可用于回顧性心臟/呼吸門控（IntraGate，Bruker BioSpin），無(wú)需使用心電圖（ECG）電極。PET/MR指紋圖譜則可提供同一受測(cè)對(duì)象組織代謝狀態(tài)、結(jié)構(gòu)完整性、灌注、整體/局部功能和分子通路等相關(guān)信息。
 
PET/MR在斑塊成像和炎癥分子表征方面的出色表現(xiàn)，使之有助于表征與上述因素相關(guān)的疾病狀態(tài)。PET/MR還適用于針對(duì)炎癥性疾病所開發(fā)新藥的體內(nèi)監(jiān)測(cè)。PET成像是少數(shù)能夠描述心臟自主神經(jīng)失調(diào)的技術(shù)之一，其程度已被證明可識(shí)別那些有心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的人³。
 
技術(shù)發(fā)展

為了提供一流的成像結(jié)果，PET系統(tǒng)必須滿足一系列性能標(biāo)準(zhǔn)。探測(cè)器中阻止伽馬射線的材料（閃爍體）以及探測(cè)器設(shè)計(jì)都會(huì)影響圖像分辨率和靈敏度。閃爍體晶體的大小則會(huì)影響PET分辨率，致密、厚實(shí)的晶體通常是PET探測(cè)器的首選材料，因?yàn)樗鼈兡軌蜃钃醣M可能多的伽馬射線。

高分辨率成像還要求對(duì)環(huán)形直徑和相互作用深度（DOI）校正進(jìn)行優(yōu)化。PET的靈敏度也有賴于近年來(lái)迅速發(fā)展的晶體技術(shù)。與傳統(tǒng)使用的像素晶體相比，連續(xù)晶體可以更好地測(cè)量光線分布，并大幅提高分辨率和靈敏度。
 
新的光探測(cè)技術(shù)與新型先進(jìn)PET系統(tǒng)中的連續(xù)晶體閃爍體相結(jié)合，具備了無(wú)與倫比的成像能力。在這一系統(tǒng)中，連續(xù)晶體與硅光電倍增管（SiPM）光電傳感器耦合，以準(zhǔn)確測(cè)定探測(cè)器晶體內(nèi)伽馬光子相互作用的所有三個(gè)空間坐標(biāo)，從而產(chǎn)生亞毫米級(jí)的空間分辨率，毋須考慮正電子。這就是全視場(chǎng)精度（FFA），它帶來(lái)了不受可變樣本定位影響的、更具重現(xiàn)性的數(shù)據(jù)，以及更可靠的大樣本或全FOV內(nèi)多個(gè)動(dòng)物的成像，提高了臨床前成像的準(zhǔn)確性和通量。SiPM技術(shù)也因其與磁共振采用的強(qiáng)磁場(chǎng)的兼容性而變得越來(lái)越受歡迎。
 
未來(lái)方向

作為一種高靈敏度的非侵入性技術(shù)，PET可以幫助人們更好地了解疾病的根源，改進(jìn)檢測(cè)和治療方法。臨床前PET研究促進(jìn)了成像生物標(biāo)記物的發(fā)展，其目標(biāo)是將這些標(biāo)記物轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，以識(shí)別有風(fēng)險(xiǎn)或處于疾病早期的患者。多模態(tài)系統(tǒng)使研究人員可以簡(jiǎn)單地將PET成像與CT、SPECT和MRI技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)相結(jié)合，從而獲得最理想的成像結(jié)果。
 
如需進(jìn)一步了解布魯克臨床前成像解決方案，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)https://www.bruker.com/products/preclinical-imaging/nuclear-molecular-imaging.html
 
參考文獻(xiàn)

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2. Nekolla SG, Rischpler C, Paschali A and Anagnostopoulos C (2017) Cardiovascular preclinical imaging, Q J Nucl Med Mol Imaging, 61:48-59, DOI: 10.23736/S1824-4785.16.02960-5.
3. Schwaiger M, Kunze K, Rischpler C and Nekolla, SG. (2017) PET/MR: Yet another Tesla? Journal of Nuclear Cardiology, 24:1019-31.

關(guān)于作者
Sonica Van Wyk，Bruker BioSpin核分子成像市場(chǎng)產(chǎn)品經(jīng)理
Sonica在臨床前成像行業(yè)擁有15年的豐富經(jīng)驗(yàn)。她的專長(zhǎng)包括市場(chǎng)營(yíng)銷、產(chǎn)品管理、銷售和渠道計(jì)劃、眾多產(chǎn)品發(fā)布、活動(dòng)，幫助公司樹立或重塑品牌，以在不斷發(fā)展的生命科學(xué)領(lǐng)域保持領(lǐng)先。
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