CAR-T細(xì)胞的研發(fā)未來發(fā)展趨勢與現(xiàn)實(shí)應(yīng)用解析

自2017年，世界首批CAR-T產(chǎn)品Novartis的Kymriah和Kite的Yescarta獲得FDA批準(zhǔn)后，便開啟了細(xì)胞免疫療法的新時(shí)代。目前，加上今年3月和5月，強(qiáng)生(JNJ.US)/傳奇生物的靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品Carvykti（西達(dá)基奧侖賽）相繼被FDA和歐盟批準(zhǔn)上市，在全球范圍內(nèi)獲批上市的CAR-T已經(jīng)有7款。
 

2022年6月，美國癌癥研究所（Cancer Research Institute）Samik Upadhaya博士等人在Nature reviews drug discovery發(fā)文，全面對(duì)細(xì)胞治療整個(gè)行業(yè)做了深入分析，尤其是CAR-T細(xì)胞療法的研發(fā)管線數(shù)量依然處于領(lǐng)導(dǎo)地位 [1]。
 

01

CAR-T管線數(shù)量仍居第一，異體療法增長最快

截至2022年4月15日，全球正在進(jìn)行2756種細(xì)胞療法藥物的研發(fā)，與2021年報(bào)道的2031種相比，增長了36%，雖然與2020年至2021年43%的增長率和2019年至2020年61%的增長率相比，略有放緩，但依然保持著較強(qiáng)的增長趨勢（圖1）。
 

圖1. 近5年來細(xì)胞療法增長趨勢

 

其中，在各類型的細(xì)胞療法如CAR-T，TCR-T，NK細(xì)胞及其他多種非T細(xì)胞的療法管線中，CAR-T細(xì)胞的研發(fā)數(shù)量依然占據(jù)領(lǐng)導(dǎo)地位，位居第一（圖2）。
 

圖2：2020-2022年各種類型的細(xì)胞治療藥物開發(fā)管線趨勢，餅圖為2022年“其他細(xì)胞療法”類別的構(gòu)成
 

值得一提的是，近3年來，同種異體的細(xì)胞療法相比自體療法，增長更快，相對(duì)于自體療法增長了36.7%，異體的細(xì)胞療法已經(jīng)從265增長至531，翻了一倍�？梢�，開發(fā)通用型的細(xì)胞療法如通用型CAR-T正逐漸成為細(xì)胞治療領(lǐng)域的必然趨勢之一（圖3）。
 

圖3. 2020-2021年異體和自體療法增長趨勢

02

CD19、BCMA 和 CD22 仍然是最熱門的靶點(diǎn)

與2021年一樣，在血液瘤中，CD19、BCMA 和 CD22 仍然是最熱門的靶點(diǎn)（圖4）。同時(shí)看到一些新靶點(diǎn)在2022年出現(xiàn)顯著增長，例如 GPRC5D (+200%)、CLEC12A (+114%) 和 CD7 (+78%)等，盡管它們都沒有出現(xiàn)在最常用靶點(diǎn)的前五名中（圖4)。

圖4. 熱門的血液瘤靶點(diǎn)分布
 

在實(shí)體瘤中，腫瘤相關(guān)抗原 (TAA)、HER2 和間皮素 (MSLN) 仍然是最常見的靶點(diǎn)。同時(shí)也看到一些顯著增長的靶點(diǎn)如CLDN18 (+400%)、CD276 (+160%) 和 KRAS (+125%)（圖5）。

圖5. 熱門的實(shí)體瘤靶點(diǎn)分布

但整體來看血液瘤和實(shí)體瘤，血液瘤的研發(fā)管線還是遠(yuǎn)超于實(shí)體瘤。根據(jù)最新數(shù)據(jù)報(bào)道，血液腫瘤僅僅是眾多癌癥中較小的一部分，如2021年最新的全球癌癥數(shù)據(jù)指出：約90%的癌癥發(fā)病率都是由實(shí)體瘤引起，但關(guān)于實(shí)體瘤的細(xì)胞臨床試驗(yàn)卻很少[2-3]。

03

全球臨床試驗(yàn)概覽，實(shí)體瘤仍然較少

根據(jù)ClinicalTrials.gov，截至 2022年4月，約有1800項(xiàng)細(xì)胞療法試驗(yàn)，比去年增加了33%。同前幾年一樣，大多數(shù)細(xì)胞療法試驗(yàn)都集中在血液腫瘤（1018項(xiàng)），然而，實(shí)體瘤細(xì)胞療法只有777項(xiàng)，但已經(jīng)看到近2年來快速增長的趨勢。

圖6. 血液瘤和實(shí)體瘤臨床數(shù)量發(fā)數(shù)量分布

04

真實(shí)世界的 CAR-T 細(xì)胞療法應(yīng)用仍存在障礙

為了評(píng)估細(xì)胞療法的增長趨勢是否與細(xì)胞療法的臨床使用相關(guān)，作者還分析了 2019-2021 年 IQVIA 專有的醫(yī)療和處方索賠數(shù)據(jù)，并評(píng)估了臨床實(shí)踐中接受 CAR-T療法的患者數(shù)量�？傮w而言，2021年CAR-T 細(xì)胞療法的使用與2020年下半年相似。然而，可能受新冠疫情COVID-19 影響，2020年上半年有明顯下降趨勢。另外觀察到，CAR-T 細(xì)胞療法在臨床實(shí)踐中的使用已落后于監(jiān)管部門的批準(zhǔn)數(shù)量，這表明它們的使用可能存在實(shí)際障礙。根據(jù)參與調(diào)查中心的腫瘤學(xué)家說法，成本是讓腫瘤患者接受細(xì)胞療法治療的主要障礙（65%），其次是患者的資格和/或健康狀況（63%），以及疾病進(jìn)展（54 %）。此外，高達(dá) 35%的腫瘤學(xué)家認(rèn)為等待獲批上市的 CAR-T 細(xì)胞療法治療名單，也可能是在臨床實(shí)踐中實(shí)施緩慢的一個(gè)重要原因。
 

05

總結(jié)

細(xì)胞療法研發(fā)的臨床管線仍然在繼續(xù)增長，盡管速度比前幾年放慢。同時(shí)CAR-T 細(xì)胞療法在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用并沒有跟上其研發(fā)管線的強(qiáng)勁增長，一些關(guān)鍵的限制因素可能是治療費(fèi)用、差旅要求和相關(guān)的患者負(fù)擔(dān)等。希望未來，學(xué)術(shù)界、政府和工業(yè)界加強(qiáng)合作，更加重視細(xì)胞療法的教育、實(shí)施、報(bào)銷和商業(yè)化戰(zhàn)略，讓更多患者真正獲益。

另外，CAR-T療法目前已在惡性血液腫瘤中展現(xiàn)出的強(qiáng)大實(shí)力，并有多款藥物獲批上市，但與血液學(xué)癌癥相比，細(xì)胞治療實(shí)體瘤才是抗癌的主戰(zhàn)場，同時(shí)面對(duì)的挑戰(zhàn)也更大。近年來，通過開發(fā)新方法以克服實(shí)體瘤引起的障礙并針對(duì)這些特定適應(yīng)癥優(yōu)化CAR-T治療，如增加T細(xì)胞對(duì)腫瘤可及性和CAR-T在腫瘤部位的浸潤，中和或調(diào)節(jié)免疫抑制性TME，改善CAR-T功能，減輕潛在的毒性。除了以上策略之外，使用基因編輯技術(shù)如CRISPR-Cas9構(gòu)建通用型CAR-T細(xì)胞，以使其臨床應(yīng)用廣泛普及也是目前的重要發(fā)展方向。目前，邦耀生物針對(duì)上述痛點(diǎn)，已成功搭建非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺(tái)(Quikin CART®)、通用型細(xì)胞平臺(tái)(TyUCell®)、增強(qiáng)型T細(xì)胞平臺(tái)(HyperTCell®)等三大具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)平臺(tái)，并已獲得了出色的安全性和有效性的臨床數(shù)據(jù)，期許未來為更多腫瘤患者早日帶來福音。

 

參考文獻(xiàn)：
[1] Saez-Ibañez AR, Upadhaya S, Partridge T, Shah M, Correa D, Campbell J. Landscape of cancer cell therapies: trends and real-world data. Nat Rev Drug Discov. 2022 Jun 1. doi: 10.1038/d41573-022-00095-1.
[2] Sung, H, Ferlay, J, Siegel, RL, Laversanne, M, Soerjomataram, I, Jemal, A, Bray, F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021: 71: 209- 249.
[3] Zheng R, Zhang S, Zeng H, etal. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. Journal of the National Cancer Center, 2022(ISSN 2667-0054):Pages 1-9.

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