基于NMR的代謝組學(xué)研究助力新冠肺炎重癥早發(fā)現(xiàn)

雖然造成新冠肺炎（COVID-19）的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）主要是呼吸道病毒，但這種疾病會(huì)累及全身的器官。除了肺部損傷和呼吸困難外，新冠肺炎患者還表現(xiàn)出神經(jīng)、腎、肝和血管受損的癥狀。

研究表明，新冠肺炎患者具有與健康對(duì)照者不同的、提示代謝紊亂和血脂異常的代謝譜，且它們也與疾病的嚴(yán)重度相關(guān)聯(lián)。這提升了利用代謝組學(xué)來(lái)識(shí)別具有最高重癥風(fēng)險(xiǎn)的新冠肺炎患者的可能性。然而，大多數(shù)此類研究只是將新冠肺炎患者與健康對(duì)照者進(jìn)行比較，導(dǎo)致無(wú)法確定這種關(guān)聯(lián)是新冠肺炎特有的，還是只是提示危重疾病的普適性標(biāo)志。

來(lái)自德國(guó)呂貝克大學(xué)的研究人員，通過(guò)將接受重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）治療的新冠肺炎患者，與在同一ICU進(jìn)行心源性休克治療的患者進(jìn)行比較，研究了代謝譜的特異性。

近乎完美的區(qū)分
 
研究人員分析了5名接受ICU治療的新冠肺炎患者、11名新冠病毒檢測(cè)陰性的心源性休克患者，以及58名健康對(duì)照者的代謝和脂蛋白譜。他們?cè)诓剪斂薃vance IVDr平臺(tái)*（配備TXI探頭的布魯克核磁共振代謝分析系統(tǒng)）上總共分析了276份血清樣品。初步的非靶向NMR代謝組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)研究表明，新冠肺炎患者與健康對(duì)照者及心源性休克患者之間都存在差異。通過(guò)針對(duì)性分析，研究人員能夠量化來(lái)自NMR譜圖的代謝物和脂蛋白，并識(shí)別引起最大差異的代謝物類別。這些分析實(shí)現(xiàn)了對(duì)新冠肺炎患者與健康對(duì)照者及心源性休克患者近乎完美的區(qū)分。
 
為了進(jìn)一步研究新冠肺炎的代謝影響，研究人員對(duì)代謝物和脂蛋白進(jìn)行了比對(duì)分析。結(jié)果顯示，有許多與能量狀態(tài)紊亂、肝損傷和血脂異常相關(guān)的一致變化。
 
與其他重癥患者截然不同的代謝譜
 
被識(shí)別出的一些關(guān)鍵特征包括低谷氨酰胺/谷氨酸比值，這是由分解代謝疾病狀態(tài)下谷氨酰胺消耗增加所導(dǎo)致的。這一重癥感染的典型指標(biāo)與新冠肺炎有關(guān)聯(lián)，但與心源性休克無(wú)關(guān)聯(lián)。
 
苯丙氨酸是新冠肺炎患者出現(xiàn)上升的另一特征參數(shù)。該氨基酸通常在肝臟中代謝，其水平上升提示肝功能受損。
 
一些標(biāo)志物提示能量代謝嚴(yán)重紊亂和代謝抑制，包括葡萄糖水平升高，以及組氨酸、蛋氨酸和乳酸水平降低。但是，這些變化只是新冠肺炎患者相比健康對(duì)照者所存在的差異，而與心源性休克患者相比沒(méi)有這些差異，這表明它們可能不是新冠肺炎所特有的，而是提示危重患者能量狀態(tài)紊亂的普適性指標(biāo)。
 
根據(jù)之前的研究，研究人員還發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎患者的脂蛋白譜嚴(yán)重紊亂，提示心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)上升。該脂蛋白譜中很大一部分都與心源性休克患者不同。尤其要提到的是，新冠肺炎患者的極低密度脂蛋白（VLDL）、小顆粒VLDL組分及中密度脂蛋白水平上升——它們相比更大的低密度脂蛋白顆粒更易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣化；因此是引起心血管疾病和心臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，新冠肺炎患者的甘油三酯水平相比健康對(duì)照者和心源性休克患者都有上升。
 
驚人的關(guān)聯(lián)
 
該研究還研究了無(wú)癥狀感染或輕癥之后持續(xù)發(fā)生的代謝變化。為此，研究人員分析了來(lái)自18個(gè)具有新冠病毒抗體的人的34份血清樣本，并與來(lái)自相同年齡和性別的、不具有新冠病毒抗體的對(duì)照者的樣本進(jìn)行了比較。兩組患者在采血前的急性冠狀病毒感染檢測(cè)均為陰性。
 
主成分分析（PCA）顯示，兩組之間的代謝譜和脂蛋白譜無(wú)顯著差異，區(qū)分度很低，說(shuō)明總體血清譜無(wú)顯著差異。研究人員表示，這意味著新冠肺炎感染康復(fù)之后代謝譜回歸正常。
 
然而，在來(lái)自曾經(jīng)的輕癥感染者的樣本中，發(fā)現(xiàn)了抗體滴度和代謝健康標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)。例如，抗體滴度與心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物（包括小顆粒LDL-6、膽固醇和磷脂）呈負(fù)相關(guān)。還發(fā)現(xiàn)抗體滴度與作為代謝健康標(biāo)志物的甘氨酸呈正相關(guān)。研究人員指出，他們無(wú)法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中確定因果關(guān)系，但擁有健康的代謝狀態(tài)的個(gè)體可能更有可能對(duì)病毒產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，使得感染后的抗體滴度更高。
 
總之，研究人員表示，他們的發(fā)現(xiàn)表明新冠肺炎重癥患者的代謝高度紊亂，包括分解代謝狀態(tài)、肝損傷和嚴(yán)重血脂異常等。這一信息表明，基于NMR的代謝組學(xué)研究可被進(jìn)一步用于患者的識(shí)別和分層，以幫助預(yù)測(cè)新冠肺炎的嚴(yán)重度。
 
*布魯克核磁共振波譜儀僅供研究人員使用，不能用于臨床診斷。
 
 
參考資料
Schmelter F, Foeh B, Mallagaray A et al. (2021) Metabolic markers distinguish COVID-19 from other intensive care patients and show potential to stratify for disease risk. medRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.13.21249645.