電生理實驗在揭示ATP通過mPFC→LHb環(huán)路調控抑郁樣行為的應用

前額葉皮層 (PFC)、海馬體和杏仁核與抑郁癥最為相關，其中內側前額葉皮層（mPFC）是抑郁癥中受損最為嚴重的區(qū)域：抑郁癥患者該區(qū)域神經(jīng)元結構（突觸減少、樹突復雜性降低）和功能變化（突觸傳遞障礙），存在胞內能量穩(wěn)態(tài)失衡，抗抑郁藥物治療后能夠緩解這些障礙。
 

ATP(三磷酸腺苷）是基本的細胞能量來源，抑郁癥動物模型mPFC區(qū)域細胞外ATP水平降低。1,4,5-三磷酸肌醇Ⅱ型受體(ITPR2)是鈣離子跨膜轉運活性的關鍵調控因子，ITPR2敲除鼠表現(xiàn)為抑郁樣行為，ATP水平也降低。
 

mPFC投射到大腦多個腦區(qū)，其中中縫背核（DRN）、外側僵核（LHb）也與抑郁癥的發(fā)生密切相關：激活mPFC→DRN可改善抑郁樣行為，激活mPFC→LHb可誘發(fā)抑郁樣行為。
 

2022年7月Biological Psychiatry雜志正式刊發(fā)南方醫(yī)科大學高天明院士的文章，揭示了ATP通過mPFC→LHb環(huán)路調控抑郁樣行為。同期凱斯西儲大學醫(yī)學院梅林教授發(fā)表了評論文章，高度評價了本篇文章。

mPFC投射到DRN、LHb區(qū)域的神經(jīng)元幾乎均為興奮性神經(jīng)元，約2%為抑制性神經(jīng)元。逆行示蹤實驗表明mPFC→DRN和mPFC→LHb環(huán)路幾乎不重疊。
 

圖1：記錄mPFC→LHb神經(jīng)元突觸后電流
 

電生理實驗發(fā)現(xiàn)慢性應激不影響mPFC區(qū)域投射到DRN的神經(jīng)元的突觸傳遞功能和神經(jīng)元興奮性，但明顯降低mPFC區(qū)域投射到LHb的神經(jīng)元自發(fā)性抑制性突觸后電流，增加神經(jīng)元興奮性。
 

有意思的是，ITPR2敲除鼠中也出現(xiàn)mPFC→LHb神經(jīng)元抑制性突觸后電流減弱，神經(jīng)元興奮性增加，這種障礙并不出現(xiàn)在mPFC區(qū)域投射到DRN的神經(jīng)元中。離體實驗發(fā)現(xiàn)ATP類似物可明顯緩解上述慢性應激或敲除ITPR2引起的上述突觸和神經(jīng)元功能障礙。
 

ATP通過嘌呤能受體P2rx2調控抑制性突觸傳遞。免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)P2rx2富集表達在mPFC腦區(qū)生長激素抑制素(SST)能神經(jīng)元和小清蛋白能神經(jīng)元中。通過病毒特異性敲除mPFC抑制性神經(jīng)元上的P2rx2后可增加mPFC→LHb的神經(jīng)元興奮性和興奮性輸入，并能誘發(fā)抑郁樣行為。
 

ATP類似物可顯著增加mPFC錐體神經(jīng)元抑制性突觸后電流，降低興奮性突觸后電流，在特異性敲除mPFC抑制性神經(jīng)元上P2rx2后能夠阻斷ATP類似物對慢性應激或敲除ITPR2引起的上述突觸和神經(jīng)元功能障礙的改善作用，也能阻斷ATP類似物的抗抑郁作用。
 

圖2：抑制mPFC→LHb后改善抑郁樣行為
 

上述結果證實在抑郁動物模型中存在mPFC→LHb神經(jīng)元過度興奮，研究人員通過化學遺傳學技術慢性激活mPFC→LHb后能夠誘發(fā)正常小鼠（未經(jīng)歷慢性應激）出現(xiàn)抑郁樣行為，抑制mPFC→LHb可明顯改善慢性應激或敲除ITPR2引起的的抑郁樣行為。
 

總的來說，本文揭示了慢性應激損害ITPR2依賴ATP釋放，引起胞外ATP水平降低，減少激活mPFC區(qū)域抑制性神經(jīng)元的嘌呤能受體，最終特異性引起mPFC→LHb神經(jīng)元過度興奮。
 

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