邦耀生物BRL-101基因治療在地中海貧血癥患兒脫離輸血依賴的應(yīng)用

2022年8月4日，聚焦于基因和細(xì)胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）宣布，邦耀生物和中南大學(xué)湘雅醫(yī)院合作的世界首例CRISPR基因編輯治療β0/β0型重度地貧的患兒目前脫離輸血依賴已超過2年，開啟了正常生活和學(xué)習(xí)，同時(shí)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)成果今日發(fā)表在國際頂級醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊Nature Medicine（影響因子：87.241）。

與主診大夫付斌副主任醫(yī)師合影
 

僅僅9個(gè)月大的希希被診斷為“地中海貧血癥”

2013年1月，希希（化名）出生在湖南省寧遠(yuǎn)縣一個(gè)幸福的4口之家，然而在希希只有9個(gè)月大時(shí)，家人偶然發(fā)現(xiàn)其臉異常色蒼白，不同于其他小孩便緊急送醫(yī)檢查，當(dāng)診斷結(jié)果出來時(shí)，卻無疑給希希的家人帶來一記晴天霹靂似的巨大打擊。據(jù)希希的媽媽回憶，“當(dāng)聽到醫(yī)生說孩子患了一種叫‘地中海貧血癥’的時(shí)候，整個(gè)人都傻掉了，大腦一片空白。因?yàn)樽约簭膩頉]聽說過這種疾病，第一反應(yīng)就是能不能治好，畢竟孩子還那么��；然后又聽醫(yī)生介紹只有采用全相合造血干細(xì)胞移植才能治好這個(gè)病，但是這種治療方法不僅移植費(fèi)用很大，最關(guān)鍵的是很難找到合適的配型，只能慢慢地等待......那時(shí)真的，孩子患上這種病對全家人來說就像是個(gè)災(zāi)難，感覺非常的迷茫無助。”

就這樣，在漫長的等待合適配型的過程中，希希只能一直接受定期輸血和服用去鐵藥這種常規(guī)治療手段，可即使是這樣一種保守的治療方式，一年的治療費(fèi)用也要4萬元左右，且會(huì)逐年增加，這對于一個(gè)年收入僅有6萬元的家庭來說，無疑是一項(xiàng)沉重的負(fù)擔(dān)。同時(shí)，輸血治療過程中也遇到很多困難，希希媽媽說，最初在廣州附院輸血，由于血液緊張，然后跑到佛山的醫(yī)院，輸了兩次后，又沒有血可以輸了，就又到東莞東華醫(yī)院輸血一年，后來就回老家了；有時(shí)在血液緊張時(shí)，也就動(dòng)員家屬去獻(xiàn)血給孩子回輸。

希希媽媽說，從希希確診病情開始便居家照顧孩子了，而且希希還有一個(gè)哥哥，當(dāng)時(shí)家庭的重?fù)?dān)只能全數(shù)落在希希爸爸一個(gè)人的身上。但盡管如此，她和孩子的爸爸覺得孩子才幾個(gè)月大，人生還沒開始，還不會(huì)開口講話，哪怕條件再困難他們始終不會(huì)放棄為孩子尋找“治愈的希望”。

β-地中海貧血是一種遺傳性溶血性疾病，在世界范圍內(nèi)普遍流行，是最常見的單基因疾病之一。由于功能性β-珠蛋白嚴(yán)重缺乏，相當(dāng)一部分患者需要定期輸血才能存活，從而導(dǎo)致輸血依賴性地中海貧血（TDT）。由于血液資源有限和鐵螯合劑成本高昂，國內(nèi)TDT患者僅有少部分比例能維持規(guī)范輸血和規(guī)范去鐵治療，生存狀態(tài)堪憂，TDT患者的生存率明顯低于發(fā)達(dá)國家。

峰回路轉(zhuǎn)，幸遇“基因療法”

2020年，是希希確診為重型β-地中海貧血癥的第7年�；仡欉@幾年希希的治療過程，家庭遭遇由于地貧帶來的巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，又一直未找到全相合的配型，希希一家人不免時(shí)時(shí)陷入絕望，甚至做好了希希只能一輩子輸血治療的打算。2020年4月，邦耀生物與中南大學(xué)湘雅醫(yī)院準(zhǔn)備合作開展“經(jīng)γ珠蛋白重激活的自體造血干細(xì)胞移植治療重型β地中海貧血安全性及有效性的臨床研究”，付大夫便向希希父母帶來此好消息，表示經(jīng)評估建議希希參與這項(xiàng)臨床受試，通過當(dāng)前新興的基因療法可能實(shí)現(xiàn)一次治療達(dá)到終生“治愈”的效果。

2020年4月29日，希希正式接受CRISPR基因編輯治療；2020年6月23日，希希成功脫離輸血依賴，從接受治療到正式“脫貧”，治療周期僅僅56天。當(dāng)聽醫(yī)生說可以準(zhǔn)備出院時(shí)，年僅7歲的希希激動(dòng)地說出的第一句話就是：“以后終于不用再輸血了！”希希媽媽回想起來仍忍不住落淚，感嘆孩子終于堅(jiān)強(qiáng)地挨過了無數(shù)個(gè)治療的日子，迎來了真正的生活。“出院時(shí)孩子的臉色和身體狀況就恢復(fù)得和正常孩子沒什么兩樣，現(xiàn)在長高了不少，也可以像其他男孩子一樣運(yùn)動(dòng)打球。”

“以后我想成為籃球運(yùn)動(dòng)員”

如今已是希希隨訪2周年的日子，9歲的希希長高不少，變得活潑開朗多了。當(dāng)付大夫又一次見到了活潑開朗已經(jīng)9歲的希希，在為其做隨訪常規(guī)檢查時(shí)，付大夫問孩子的未來理想是什么？希希興奮地脫口而出表示自己現(xiàn)在可以和同學(xué)一起打籃球了，以后要做一個(gè)像姚明一樣的籃球運(yùn)動(dòng)員，變得又高又壯；和希希一樣幸運(yùn)治愈成功的望望，說自己還沒想好，現(xiàn)在才10歲可以慢慢想，望望有著和希希一樣患病歷程，在8個(gè)月大時(shí)因?yàn)橐淮胃忻熬歪t(yī)查出患有重型地貧，一樣出生在湖南省邵東縣的一個(gè)普通家庭，家里還有兩個(gè)姐姐，因?yàn)榭床≈委熁�本花光了家里所有的積蓄。而現(xiàn)在，正是有了這份“幸運(yùn)”讓兩個(gè)原本還看不到治療希望的孩子，從此有了暢享未來的自由。

對于與邦耀生物合作的項(xiàng)目，付斌大夫表示：基因異常的疾病，最有效的治療就是基因治療，基因治療最關(guān)鍵的是基因?qū)用娓脑旒夹g(shù)的高效和安全，之所以選擇和邦耀生物合作，是看中邦耀生物在基因改造技術(shù)，尤其是在基因編輯技術(shù)領(lǐng)域已處于世界領(lǐng)先水平，這個(gè)研究項(xiàng)目的成功實(shí)施就是最有力的證明。同時(shí)，造血干細(xì)胞移植成功是基因治療成功的必備條件，因此臨床移植團(tuán)隊(duì)的移植水平同樣是基因治療成功的必備條件；項(xiàng)目的成功開展是建立在前期高水平造血干細(xì)胞移植技術(shù)的基礎(chǔ)上取得的。從治療結(jié)果來看，這兩名患兒治療后的恢復(fù)情況非常理想，表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面：第一，脫離輸血非�？欤瑑蓚�(gè)孩子在治療后2個(gè)月內(nèi)就脫離了輸血依賴，血紅蛋白持續(xù)保持在正常范圍；當(dāng)然，血紅蛋白的類型主要是重新誘導(dǎo)出來的自身胎兒血紅蛋白。第二，基因治療期間沒有發(fā)生嚴(yán)重的合并癥，治療后也沒有明顯的慢性合并癥，外表完全正常，而且都長高了10cm。當(dāng)然，安全性和有效性即需要繼續(xù)長期隨訪，也需要進(jìn)一步增加研究例數(shù)來驗(yàn)證。

對編輯后重建的PBMCs插入缺失模式的探索性分析顯示，在近兩年的隨訪期內(nèi)，沒有觀察到異常的克隆擴(kuò)增現(xiàn)象。同時(shí)，研發(fā)人員對經(jīng)基因編輯后重建的PBMCs進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測序，全面分析由未編輯或編輯的HSPC重組的血液譜系的轉(zhuǎn)錄組，表明BCL11A紅系特異增強(qiáng)子編輯不會(huì)導(dǎo)致非紅細(xì)胞的顯著轉(zhuǎn)錄變化，不會(huì)影響B(tài)細(xì)胞以及DC細(xì)胞的發(fā)育和功能相關(guān)基因的表達(dá)，這些結(jié)果均顯示該療法沒有明顯的副作用。

總之，該研究提供了可以實(shí)現(xiàn) CRISPR/Cas9 編輯的自體HSPC的移植和長期植入的原理證明，并且證實(shí)了胎兒血紅蛋白水平的持續(xù)升高足以改善輸血依賴性β-地中海貧血，即使對于β-珠蛋白鏈生成完全受抑制的 β0/β0 基因型也是如此。

邦耀生物董事長劉明耀教授說，從兩名患兒接受治療后的恢復(fù)結(jié)果來看，可以說這一研究代表了國內(nèi)基因編輯技術(shù)在臨床轉(zhuǎn)化方面的突破性成果，從基礎(chǔ)到臨床轉(zhuǎn)化研究已處于國際領(lǐng)先水平。一方面，采用基因編輯治療方案對比傳統(tǒng)療法，不僅更為高效、便捷和安全，且成本極大降低，有望成為更惠及大眾的療法；另一方面，基因治療地貧的成功案例，真的是讓很多地貧患兒家庭看到了希望，并且通過日常與包括地貧在內(nèi)的大量罕見病患者接觸，對此也希望和呼吁，未來不只是聚焦地貧領(lǐng)域，也希望基因編輯療法能治療更多的其他罕見性疾病患者。

目前，邦耀生物利用自主開發(fā)的基于基因編輯技術(shù)的造血干細(xì)胞平臺(tái)(ModiHSC^®)在治療β0/β0型重度地貧患者的臨床試驗(yàn)中已取得了良好的效果，全國范圍內(nèi)已成功幫助多例β地貧患者脫離輸血依賴。值得一提的是，此前邦耀生物在地貧領(lǐng)域的突出性成果已選入到第二版《中國地貧防治藍(lán)皮書》(2020)的治療方法部分；并且就在2022年5月31日，邦耀生物的“BRL-101自體造血干祖細(xì)胞注射液”的臨床申請獲得國家藥監(jiān)局藥品審查中心（CDE）受理（受理號：CXSL2200236）。未來針對這一項(xiàng)目的研究對象年齡將進(jìn)一步擴(kuò)大到35歲，有望讓地貧移植領(lǐng)域的“老大難群體”——大齡及配型無望的患者受益。

邦耀生物作為一家以“以基因編輯引領(lǐng)創(chuàng)新，開發(fā)突破性療法，造福全人類”為使命的細(xì)胞基因藥企，不斷克服行業(yè)壁壘，進(jìn)行多靶點(diǎn)的戰(zhàn)略布局，目前在基因編輯治療β-地中海貧血癥、非病毒PD1定點(diǎn)整合CAR-T、以及UCART等項(xiàng)目中已經(jīng)取得優(yōu)異臨床效果。未來，仍將通過不斷地加速推進(jìn)創(chuàng)新藥物的轉(zhuǎn)化與落地，從而造福包括地中海貧血在內(nèi)的全球罕見遺傳疾病及惡性腫瘤患者！