冷腫瘤微環(huán)境的免疫抑制提高腫瘤免疫治療效果的分子機(jī)制

 
根據(jù)腫瘤生長特征及對機(jī)體危害程度的不同，可分為 “惡性” 和 “良性” 兩大類。腫瘤的冷熱又該如何劃分？

 

根據(jù)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的空間分布情況，將腫瘤分為三種基本的免疫表型：免疫炎癥型 (immune-inflammed)、免疫排斥型 (immune-excluded) 和免疫沙漠型 (immune-desert 表型)。

 

免疫炎性腫瘤即為 “熱腫瘤”，其特點是 T 細(xì)胞高浸潤、干擾素-γ 信號通路升高、PD-L1 表達(dá)和高腫瘤突變負(fù)擔(dān) (TMB：TMB 越高，產(chǎn)生的新抗原可能越多，腫瘤免疫原性也越高)。免疫排斥瘤和免疫沙漠瘤皆可稱為 “冷腫瘤”，在免疫排斥瘤中，CD8⁺ T 淋巴細(xì)胞定位于侵襲邊緣，不能有效地浸潤腫瘤；免疫沙漠腫瘤中，腫瘤及其周圍不存在 CD8⁺ T 淋巴細(xì)胞。

 

圖 1. 根據(jù)免疫細(xì)胞分布區(qū)分 “冷熱” 腫瘤^[1]

 

冷腫瘤微環(huán)境的免疫抑制機(jī)制：除了較差的 T 細(xì)胞浸潤外，冷腫瘤的 TME 中，T 細(xì)胞啟動可能被抑制，此外，病灶中細(xì)胞外基質(zhì)的沉積和 “僵硬” 基質(zhì)誘導(dǎo)的缺氧建立物理和化學(xué)屏障阻礙 T 細(xì)胞浸潤。免疫抑制細(xì)胞群也存在于冷腫瘤中，它們抑制 CD8⁺ T 細(xì)胞的功能 (如圖 2 所示)。總之：冷腫瘤缺乏先天免疫，或者 “冷腫瘤” 中存在先天抗腫瘤免疫特征。

 

圖 2. 腫瘤免疫微環(huán)境在冷腫瘤中的免疫機(jī)制^[2]

 

 
免疫檢查點指 T 細(xì)胞表面抑制免疫激活的抑制性通路。免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors, ICIs) 作為常見的腫瘤免疫療法，可通過抑制免疫檢查點活性，重新激活 T 細(xì)胞對腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng)，從而達(dá)到抗腫瘤的效果。
在 “熱” 腫瘤中，免疫細(xì)胞較為活躍，其內(nèi)環(huán)境也被大量的 T 細(xì)胞所侵襲，當(dāng) ICIs 解除免疫檢查點的抑制作用后，T 細(xì)胞對腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng)再次被啟動，活化的 T 細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞，起到免疫治療作用。因此，具有炎癥表型的 “熱腫瘤” 往往對 ICIs 更敏感；但對于 “冷腫瘤” 來說，免疫細(xì)胞很難識別并殺傷，免疫檢查點抑制劑也就難以發(fā)揮作用。
使 “冷腫瘤” 變身 “熱腫瘤”，從而提高對腫瘤免疫療法的響應(yīng)率和治療效果，是目前腫瘤治療領(lǐng)域研究的熱點問題之一。那么，如何讓冷腫瘤順利變身？

 

 

■ 將 T 細(xì)胞驅(qū)動到冷腫瘤中，“點燃” 冷腫瘤以提高 ICI 的療效

STING 激動劑，溶瘤病毒、光熱療法和光動力療法、化學(xué)療法和放射療法等都能夠誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡 (ICD) 以促進(jìn) T 細(xì)胞的啟動和活化。

 

以干擾素基因刺激因子 (STING) 為例，STING 可誘導(dǎo)細(xì)胞因子如干擾素 (IFNs) 的分泌，激活 T 細(xì)胞介導(dǎo)的先天性免疫反應(yīng)；激活的免疫系統(tǒng)會改變腫瘤的免疫表型，將其從對 T 細(xì)胞反應(yīng)性低的 “冷” 變成了對 T 細(xì)胞反應(yīng)性高的 “熱”。

如下圖，在Development of Potent Immune Modulators Targeting Stimulator of Interferon Genes Receptor 一文中，STING 激動劑 4c 可顯著降低 CT26 小鼠結(jié)腸直腸癌模型的腫瘤體積，有效抑制小鼠腫瘤細(xì)胞的生長。此外，在 4c 處理的小鼠模型中，由于免疫記憶，在沒有二次給藥的情況下，復(fù)發(fā)腫瘤的生長也被抑制。這些結(jié)果表明，4c 具有通過 STING 介導(dǎo)的免疫激活實現(xiàn)癌癥免疫治療的潛力。此外，Science 也曾報道：MSA-2 (STING 激動劑) 刺激腫瘤的 IFN-β 分泌，并誘導(dǎo)腫瘤消退，并且在 PD-1 阻斷反應(yīng)低的小鼠腫瘤模型中增加腫瘤 CD8⁺ T 淋巴細(xì)胞的浸潤。
 

圖 3：STING 介導(dǎo)的免疫激活實現(xiàn)癌癥免疫治療^[3]

 

■ 增加免疫檢查點豐度，促進(jìn) T 細(xì)胞的有效地浸潤腫瘤，“助” 冷腫瘤變熱

今年 3 月，武漢大學(xué)張金方教授課題組在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的最新成果 “USP8 inhibition reshapes an inflamed tumor microenvironment that potentiates the immunotherapy”。該研究揭示抑制去泛素化酶 USP8 可重塑腫瘤免疫微環(huán)境 (TME)，使 “冷腫瘤” 變成 “熱腫瘤”，從而提高腫瘤免疫治療效果的分子機(jī)制。  

 

文章結(jié)果表明，在體外抑制 USP8 能夠增強 PD-L1 K63 位連接的泛素化修飾，并上調(diào) PD-L1 的蛋白水平。此外，USP8 抑制劑 DUB-IN-2 與 anti-PD-L1 抗體的聯(lián)合治療顯著抑制腫瘤生長，并提高了 MC38 荷瘤免疫活性小鼠的總體存活率 (圖 4a)。此外，結(jié)果還表明 DUB-IN-2 聯(lián)合抗 PD-L1 治療顯著顯著增加 CT26 腫瘤的 CD8⁺ T 細(xì)胞的百分比 (圖 4b)，還提高了 GzmB (T 細(xì)胞激活標(biāo)志物 Granzyme B) 的表達(dá)并降低了浸潤的 CD8⁺ T 細(xì)胞上 TIM3 (耗竭T 細(xì)胞標(biāo)志物) 的表達(dá) (圖 4c-d)。該研究為開發(fā)新的腫瘤免疫聯(lián)合治療方案提供分子基礎(chǔ)和理論支持。

 

圖 4：USP8 重塑腫瘤免疫微環(huán)境 (TME)^[4]

 

■ 以納米粒子為基礎(chǔ)的使腫瘤變熱的治療方法
除了上述方法，納米藥物與免疫療法相結(jié)合是近年的研究趨勢，納米藥物助力 “冷腫瘤” 向 “熱腫瘤” 的轉(zhuǎn)變，主要有如下 4 種不同的靶向途徑：

 
小結(jié)：
1. 冷熱腫瘤的區(qū)分主要在于免疫細(xì)胞的空間分布情況，且冷腫瘤往往對免疫治療 “遲鈍”。
2. 通過增加腫瘤抗原的表達(dá)和恢復(fù)抗原加工和呈遞機(jī)制來促進(jìn) T 細(xì)胞啟動 (如 STING 激動劑)；以及對腫瘤微環(huán)境進(jìn)行重新編程，促進(jìn) T 細(xì)胞運輸并使 T 細(xì)胞更有效地浸潤腫瘤。這些方法都可幫助 “冷” 腫瘤轉(zhuǎn)化為 “熱” 腫瘤，從而提高免疫治療效率。
 

產(chǎn)品推薦

DUB-IN-2 是一種有效的 deubiquitinase 抑制劑，能夠抑制 USP8 的活性，IC50 值為 0.28 μM。

ML364 是一種泛素蛋白特異性肽酶 (USP2) 抑制劑，可直接結(jié)合 USP2 (Kd=5.2 μM)。ML364 具有抗增殖活性。

P 22077 是一種泛素蛋白特異性蛋白酶 (USP7) 抑制劑，EC50 值為 8.01 μM，同時可抑制 USP47，EC50 值為 8.74 μM。

IU1 是一種特異性的 Usp14 抑制劑，在體外抑制蛋白酶體相關(guān) Usp14 的催化活性。

PR-619 一種 DUB 抑制劑，作用于 USP4，USP8，USP7，USP2 和 USP5，EC50 分別為 3.93，4.9，6.86，7.2 和 8.61 μM。

MSA-2 是一種具有口服活性的非核苷酸 STING 激動劑，以具有納摩爾親和力的非共價二聚體形式與 STING 結(jié)合。MSA-2 與抗 PD-1 協(xié)同作用，增加抗腫瘤免疫。

ADU-S100 disodium salt  是干擾素基因刺激物的激活劑 (STING)，具有有效的抗腫瘤和免疫活性。

泛素化化合物庫 200+ 種可以用于泛素化研究的生物活性化合物，靶向泛素化通路中的關(guān)鍵酶，是研究泛素化調(diào)控及相關(guān)疾病的有用工具。

免疫/炎癥化合物庫  3,600+ 種免疫炎癥相關(guān)產(chǎn)品，可用于免疫炎癥研究及自身免疫炎癥疾病的藥物開發(fā)。

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)

 

參考文獻(xiàn)

1. Yuan-Tong Liu, Zhi-Jun Sun. Turning cold tumors into hot tumors by improving T-cell infiltration. Theranostics. 2021 Mar 11;11(11):5365-5386.

2. Qinjun Chen, Tao Sun, Chen Jiang, et al. Recent Advancements in Nanomedicine for 'Cold' Tumor Immunotherapy. Nanomicro Lett. 2021 Mar 16;13(1):92.
3. Min Jae Jeon, Hyelim Lee, Jeehee Lee. Development of Potent Immune Modulators Targeting Stimulator of Interferon Genes Receptor. J Med Chem. 2022 Apr 14;65(7):5407-5432. 
4. Wenjun Xiong, Xueliang Gao, et al. USP8 inhibition reshapes an inflamed tumor microenvironment that potentiates the immunotherapy. Nat Commun. 2022 Mar 31;13(1):1700.
5. Giulio Giustarini, Andrea Pavesi, Giulia Adriani. Nanoparticle-Based Therapies for Turning Cold Tumors Hot: How to Treat an Immunosuppressive Tumor Microenvironment. Front Bioeng Biotechnol. 2021 Jun 2; 9:689245.